Inhibiteurs HIF PHD

Les inhibiteurs courants du HIF PHD comprennent, sans s'y limiter, le dicarboxylate de 2,4-diéthylpyridine CAS 41438-38-4, la N-Oxalyl-L-alanine CAS 5302-46-5, le GSK360A CAS 931399-19-8, la Diméthyloxaloylglycine (DMOG) CAS 89464-63-1 et l'IOX2 CAS 931398-72-0.

Les inhibiteurs de HIF PHD constituent une classe distincte de composés chimiques conçus pour inhiber sélectivement l'activité des enzymes du domaine de la prolyl hydroxylase (PHD) de HIF. Ces enzymes sont des dioxygénases qui jouent un rôle crucial dans la réponse cellulaire aux niveaux d'oxygène. Dans des conditions normoxiques, les enzymes HIF PHD hydroxylent des résidus proline spécifiques sur le facteur inductible à l'hypoxie (HIF), qui est un facteur de transcription impliqué dans l'adaptation cellulaire à des conditions de faible teneur en oxygène. L'hydroxylation du HIF par les enzymes PHD le marque pour la reconnaissance et l'ubiquitination subséquente par le complexe ubiquitine ligase E3 de von Hippel-Lindau (VHL), conduisant à sa dégradation protéasomique. Les inhibiteurs de HIF PHD interfèrent avec ce processus en se liant au domaine catalytique des enzymes PHD, empêchant ainsi la modification post-traductionnelle de HIF et affectant sa stabilité.

La composition structurelle des inhibiteurs de HIF PHD est adaptée à la poche enzymatique unique des enzymes PHD, ce qui nécessite un degré élevé de spécificité pour garantir l'inhibition sélective du processus d'hydroxylation de HIF par rapport à d'autres prolyl hydroxylases dans la cellule. Ces inhibiteurs imitent généralement l'état de transition de la réaction enzymatique ou entrent en compétition avec les substrats naturels, tels que le 2-oxoglutarate, le fer ferreux et l'oxygène. La complexité de la conception moléculaire des inhibiteurs de l'HIF PHD est soulignée par la nécessité d'équilibrer plusieurs propriétés physicochimiques afin d'obtenir une puissance et une sélectivité suffisantes, ainsi que des profils pharmacocinétiques adéquats.