Inhibiteurs HHAT

Les inhibiteurs courants de l'HHAT comprennent, entre autres, l'acide palmitoléique CAS 373-49-9, le kétoconazole CAS 65277-42-1, la cyclopamine CAS 4449-51-8, le chlorhydrate de tomatidine CAS 6192-62-7 et l'U 18666A CAS 3039-71-2.

Les inhibiteurs de la HHAT sont un ensemble diversifié de composés chimiques qui diminuent indirectement l'activité de la HHAT en influençant divers composants de la voie de signalisation Hedgehog (Hh) ou en modifiant le métabolisme des lipides cellulaires. L'acide palmitoléique et la fluvastatine, par leurs effets sur la composition des lipides et la synthèse du cholestérol respectivement, créent un environnement cellulaire moins propice à la fonction normale de l'HHAT, qui est essentielle pour l'activation des protéines Hedgehog. Les inhibiteurs de la synthèse des stérols que sont le kétoconazole et l'itraconazole exercent un effet similaire en diminuant la disponibilité des stérols, un substrat nécessaire à l'activité enzymatique de l'HHAT. L'U 18666A aggrave les effets en perturbant l'homéostasie et le trafic du cholestérol, ce qui influence encore davantage la fonction de l'HHAT. En outre, la tomatidine et la cyclopamine, ainsi que leurs analogues, la jervine, ciblent directement le récepteur Smoothened, un composant essentiel de la voie Hh, ce qui entraîne une réduction en aval de l'activité de la voie et donc une diminution de la demande fonctionnelle de palmitoylation médiée par l'HHAT.

L'inhibition indirecte de l'HHAT est également obtenue par l'utilisation d'antagonistes de Smoothened tels que le vismodegib, le taladegib et le patidegib, qui suppriment la voie de signalisation Hh, réduisant ainsi la nécessité de modifier les protéines Hedgehog par l'HHAT. En outre, le GANT61 cible le point final de la signalisation Hh en inhibant les facteurs de transcription GLI, diminuant ainsi la réponse transcriptionnelle à l'activité de palmitoylation de l'HHAT. Collectivement, ces inhibiteurs de HHAT agissent en synergie pour atténuer la signalisation Hh à plusieurs niveaux, ce qui a un impact indirect sur la nécessité et l'efficacité du rôle de HHAT dans le processus de palmitoylation. Sans la nécessité d'une signalisation Hh active, l'impulsion pour l'activité de l'HHAT est considérablement réduite, ce qui conduit à une inhibition fonctionnelle de cette enzyme. Ces inhibiteurs chimiques, en ciblant la voie Hh ou en modulant le milieu lipidique dans lequel l'HHAT opère, illustrent une approche stratégique visant à atténuer la fonctionnalité de l'HHAT sans agir directement sur l'enzyme elle-même.