Inhibiteurs HATH-1

Les inhibiteurs courants de HATH-1 comprennent, sans s'y limiter, Cyclopamine CAS 4449-51-8, GANT61 CAS 500579-04-4, Jervine CAS 469-59-0, Vismodegib CAS 879085-55-9 et Saridegib CAS 1037210-93-7.

Les inhibiteurs chimiques de HATH-1 ciblent diverses voies de signalisation pour parvenir à une inhibition fonctionnelle de cette protéine, qui joue un rôle dans la différenciation et le développement des neurones. La cyclopamine et la Jervine, par exemple, exercent leurs effets inhibiteurs en antagonisant directement la voie de signalisation Hedgehog. Cette voie fait partie intégrante de la prolifération et de la différenciation des précurseurs neuronaux, et sa perturbation entraîne la régulation à la baisse des facteurs de transcription et des gènes régulés par HATH-1, ce qui conduit à son inhibition. De même, GANT61 perturbe la voie Hedgehog, mais en inhibant directement les facteurs de transcription GLI. Cela empêche la transcription des gènes cibles qui seraient activés par HATH-1, inhibant ainsi sa fonction.

Des substances chimiques comme le LY2940680, le Vismodegib, le Saridegib, le Sonidegib, le Glasdegib et le PF-5274857, qui se lient à Smoothened (SMO) et l'inhibent, ciblent également la voie Hedgehog. Cette inhibition est cruciale car SMO est un composant central de la cascade de signalisation Hedgehog; lorsque sa fonction est inhibée, la signalisation en aval nécessaire au rôle de HATH-1 dans la neurogenèse est supprimée. L'itraconazole, qui est principalement un agent antifongique, antagonise également la signalisation Hedgehog, contribuant ainsi à l'inhibition fonctionnelle de HATH-1 en perturbant les programmes transcriptionnels qui relèvent de sa compétence. Le LDE225, autre nom du Sonidegib, réitère ce mécanisme d'inhibition de Smoothened, en renforçant le blocage des activités en aval de HATH-1. Enfin, TWS119 aborde l'inhibition de HATH-1 sous un angle différent en ciblant la glycogène synthase kinase-3β (GSK-3β). L'inhibition de la GSK-3β modifie la signalisation Wnt, une autre voie qui influence les activités transcriptionnelles et les processus cellulaires que HATH-1 devrait normalement réguler, ce qui entraîne l'inhibition de son activité fonctionnelle. Ces inhibiteurs chimiques démontrent collectivement une stratégie robuste pour diminuer les capacités fonctionnelles de HATH-1 par le blocage concerté des voies de signalisation critiques auxquelles elle est associée.