Inhibiteurs GPR31

Les inhibiteurs courants de la GPR31 comprennent, sans s'y limiter, la toxine de la coqueluche (protéine activant les îlots) CAS 70323-44-3, Gö 6983 CAS 133053-19-7, PD 98059 CAS 167869-21-8, LY 294002 CAS 154447-36-6 et SB 203580 CAS 152121-47-6.

Les inhibiteurs chimiques du GPR31 peuvent exercer leurs effets par le biais de divers mécanismes, en ciblant différents aspects de ses voies de signalisation. La toxine de la coqueluche, par exemple, agit en ADP-ribosylant les sous-unités alpha des protéines G, empêchant ainsi l'interaction correcte entre les protéines G et le GPR31, qui est essentiel pour la transduction du signal. De même, la toxine du choléra entraîne une suractivation des protéines Gs, ce qui provoque une production constante d'AMPc. Cet excès d'AMPc active la protéine kinase A (PKA), qui peut phosphoryler le GPR31, ce qui entraîne une désensibilisation du récepteur et une entrave à ses capacités de signalisation. Un autre inhibiteur, Go 6983, cible les isozymes de la protéine kinase C (PKC) qui, lorsqu'elles sont inhibées, peuvent diminuer l'état de phosphorylation du GPR31, altérant ainsi sa fonction. Dans le même ordre d'idées, le PD 98059 inhibe spécifiquement la MEK au sein de la voie MAPK/ERK, empêchant la phosphorylation des protéines susceptibles de réguler la signalisation du GPR31, ce qui inhibe indirectement l'activité du GPR31.

Le LY294002 inhibe les phosphoinositides 3-kinases (PI3K), qui sont impliquées dans la voie PI3K/Akt que le GPR31 peut activer, ce qui a un impact supplémentaire sur la signalisation du GPR31. En bloquant la PI3K, le LY294002 peut réduire les réponses cellulaires médiées par le GPR31. L'U73122 sert à inhiber la phospholipase C (PLC), une enzyme clé dans la production d'inositol trisphosphate (IP3) et de diacylglycérol (DAG) à partir de PIP2. Cette inhibition peut réduire la capacité du GPR31 à provoquer la libération de calcium intracellulaire et l'activation de la PKC, deux éléments essentiels à ses processus de signalisation. Le SB 203580, qui inhibe la MAPK p38, supprime l'une des voies que le GPR31 peut utiliser, diminuant ainsi la signalisation du récepteur. Y27632, un inhibiteur de la Rho-associated kinase (ROCK), entrave la signalisation de la voie RhoA/ROCK, qui est une autre voie possiblement utilisée par le GPR31 pour exercer ses effets. Le ML-7 inhibe la chaîne légère de myosine kinase (MLCK), qui est impliquée dans les contractions actine-myosine qui peuvent être influencées par la signalisation du GPR31, et son inhibition peut donc conduire à une inhibition fonctionnelle du GPR31. Les kinases de la famille Src, ciblées par PP2, sont un autre groupe de kinases qui peuvent réguler l'activité des RCPG, y compris le GPR31, et leur inhibition peut donc empêcher le récepteur d'initier des événements de signalisation cruciaux en aval. Le BAPTA-AM agit en chélatant le calcium intracellulaire, crucial pour la signalisation du GPR31, ce qui inhibe efficacement ces processus dépendants du calcium. Enfin, le NF449 inhibe sélectivement la sous-unité Gs alpha, bloquant ainsi la capacité du GPR31 à activer les protéines Gs et la production subséquente d'AMPc, qui est une partie vitale de son mécanisme de signalisation.