Inhibiteurs GNS

Les inhibiteurs courants de la GNS comprennent, sans s'y limiter, les perles de chlorure de manganèse(II) CAS 7773-01-5, le tétrathiomolybdate d'ammonium CAS 15060-55-6, le disulfirame CAS 97-77-8, la génistéine CAS 446-72-0 et la castanospermine CAS 79831-76-8.

Les inhibiteurs chimiques de la GNS peuvent utiliser diverses stratégies pour perturber la fonction normale de cette enzyme lysosomale. Le chlorure de manganèse(II) agit en modifiant l'équilibre des ions métalliques qui est essentiel pour l'activité catalytique de la GNS, perturbant ainsi la biosynthèse des glycosaminoglycanes dans laquelle la GNS joue un rôle critique. Dans le même ordre d'idées, le tétrathiomolybdate d'ammonium forme des complexes avec le cuivre, un cofacteur nécessaire à l'activité enzymatique de nombreuses enzymes lysosomales, dont la GNS, inhibant ainsi sa fonction. Le disulfure de tétraéthylthiurame, connu pour inhiber les aldéhydes déshydrogénases, peut étendre ses effets inhibiteurs à la GNS en modifiant l'état redox cellulaire qui influence l'activité enzymatique de la GNS. La génistéine, un inhibiteur de tyrosine kinase, peut inhiber la GNS en interférant avec les processus de phosphorylation, qui sont cruciaux pour l'activation des protéines qui interagissent avec la GNS, entravant ainsi indirectement sa fonction dans le lysosome.

En outre, la castanospermine et la swainsonine, qui sont respectivement des inhibiteurs de la glucosidase et de la mannosidase II, entravent la glycosylation et le traitement des glycoprotéines. Ces processus étant essentiels à la fonction et à la maturation des enzymes lysosomales, l'activité de la GNS est par conséquent inhibée. La concavaline A, en se liant aux résidus de glucose et de mannose, peut inhiber la GNS en perturbant la transformation des protéines dans le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi, ce qui affecte le transport et la fonction des enzymes dans les lysosomes. La bafilomycine A1 et la chloroquine augmentent toutes deux le pH à l'intérieur des lysosomes; comme la GNS a besoin d'un environnement acide pour son activité, sa fonction est inhibée dans ces conditions. La méthyl-β-cyclodextrine perturbe l'homéostasie du cholestérol dans les membranes cellulaires, ce qui peut indirectement nuire à l'activité du GNS en modifiant la composition de la membrane et l'environnement dans lequel les enzymes lysosomales sont actives. Enfin, les inhibiteurs de protéase comme la leupeptine et l'E-64 ciblent l'activation protéolytique des enzymes lysosomales. En empêchant l'activation de ces enzymes, qui peuvent travailler en tandem avec la GNS ou sont nécessaires à sa pleine fonction, ces inhibiteurs peuvent indirectement réduire l'activité de la GNS dans les lysosomes.