Inhibiteurs GABAA Rα1

Les inhibiteurs courants du GABAA Rα1 comprennent notamment la tétracaïne CAS 94-24-6, le sel de sodium de la pénicilline G CAS 69-57-8, le FG 7142 CAS 78538-74-6, le tert-Butyl bicyclo[2.2.2]phosphorothionate CAS 70636-86-1 et le pentylène-tétrazole CAS 54-95-5.

Les inhibiteurs chimiques du GABAA Rα1 agissent selon divers modes d'action pour entraver la fonction normale du récepteur, qui consiste généralement à assurer la médiation de la neurotransmission inhibitrice en permettant aux ions chlorure de pénétrer dans les neurones lors de l'activation par le GABA. La bicuculline et la picrotoxine sont deux de ces inhibiteurs. La bicuculline entre directement en compétition avec le GABA en se liant à son site sur le GABAA Rα1, bloquant ainsi la capacité du GABA à ouvrir le canal chlorure. Il en résulte une réduction de l'afflux d'ions chlorure, ce qui entrave l'hyperpolarisation du neurone. La picrotoxine, quant à elle, agit en bloquant le canal chlorure associé au GABAA Rα1. Elle se fixe de manière non sélective dans le pore du canal, empêchant les ions chlorure de passer et inhibant ainsi la capacité du récepteur à hyperpolariser le neurone.

D'autres inhibiteurs, tels que la strychnine, la tétracaïne et la pénicilline G, perturbent la fonction du GABAA Rα1 par différents mécanismes. La strychnine inhibe le GABAA Rα1 en se liant de manière non compétitive au canal chlorure, entravant ainsi son activité ionotropique. La tétracaïne réduit la probabilité d'ouverture du canal chlorure en se liant aux régions membranaires du récepteur, ce qui entraîne une diminution de la réactivité du récepteur. La pénicilline G, bien que son action principale ne s'exerce pas sur le GABAA Rα1, peut se lier de manière non spécifique au récepteur et favoriser un état fermé du canal chlorure, réduisant ainsi son activité. Des agents comme le FG 7142 et la méthaqualone modulent le récepteur de manière allostérique. Le FG 7142 se lie à un site distinct, provoquant un changement de conformation qui diminue la réponse du récepteur au GABA. La méthaqualone cible également un site allostérique, modifiant la structure du récepteur de manière à diminuer sa sensibilité au GABA. D'autres inhibiteurs, tels que le TBPS, la thuyone, le pentylènetétrazole et le sec-butanol, interfèrent avec le GABAA Rα1. Le TBPS se lie au site de la picrotoxine, empêchant le flux de chlorure, tandis que la thuyone agit comme un inhibiteur non compétitif probablement à l'intérieur du pore du canal. Le pentylènetétrazole inhibe en antagonisant le site modulateur du GABA, et le sec-butanol perturbe l'environnement lipidique du récepteur, affectant sa conformation et sa fonction. Enfin, le flumazénil entre en compétition avec le site benzodiazépine, bloquant l'augmentation de la réponse du GABAA Rα1 par les modulateurs allostériques positifs.