Inhibiteurs DOT1

Les inhibiteurs DOT1 courants comprennent, sans s'y limiter, le 9-[5-Désoxy-5-[[cis-3-[2-[6-(1, 1-diméthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl]éthyl]cyclobutyl](1-méthyléthyl)amino]-β-D-ribofuranosyl]-9H-purin-6-amine CAS 1380288-87-8, Epz004777 CAS 1338466-77-5, EPZ6438 CAS 1403254-99-8 et SGC707 CAS 1687736-54-4.

La classe chimique connue sous le nom d'inhibiteurs de DOT1 englobe un groupe diversifié de composés conçus pour cibler l'activité enzymatique de DOT1, une histone méthyltransférase qui catalyse la méthylation de la lysine 79 sur l'histone H3 (H3K79). Cette modification post-traductionnelle est associée à la transcription des gènes et à la régulation de la chromatine. DOT1 joue un rôle essentiel dans les processus épigénétiques en ajoutant des groupes méthyles à des résidus d'histone spécifiques. Les inhibiteurs de DOT1 se caractérisent par leur capacité à interagir avec le site actif de DOT1, à perturber sa fonction enzymatique et à empêcher la méthylation de H3K79. La structure des inhibiteurs de DOT1 peut varier considérablement, allant de petites molécules organiques à des entités chimiques plus complexes. Ces composés sont méticuleusement conçus pour interagir avec des régions spécifiques de la protéine DOT1 qui sont essentielles à son activité catalytique. Cela implique souvent l'incorporation de groupes fonctionnels qui forment des liaisons hydrogène, des interactions hydrophobes ou d'autres liaisons chimiques avec des résidus du site actif de l'enzyme. En se liant efficacement à DOT1, ces inhibiteurs entravent sa capacité à modifier les substrats histoniques, ce qui entraîne une modification des schémas d'expression des gènes et de la structure de la chromatine.

Le développement d'inhibiteurs de DOT1 nécessite une combinaison de biologie structurale, de modélisation informatique et de chimie médicinale. Les chercheurs s'efforcent d'optimiser l'affinité de liaison, la sélectivité et les propriétés pharmacocinétiques des inhibiteurs. Cela implique la conception, la synthèse et le test itératif de composés afin d'améliorer leur puissance inhibitrice contre DOT1. Une fois synthétisés, les inhibiteurs de DOT1 sont rigoureusement évalués au moyen d'essais biochimiques et d'études cellulaires afin de confirmer leurs effets inhibiteurs. Ces études consistent souvent à examiner les changements dans les schémas de méthylation des histones, les profils d'expression des gènes et la structure de la chromatine en réponse à l'inhibition de DOT1. La classe chimique des inhibiteurs de DOT1 est prometteuse pour faire progresser notre compréhension de la régulation épigénétique et de ses implications pour divers processus cellulaires. En ciblant sélectivement l'activité enzymatique de DOT1, ces inhibiteurs fournissent des outils précieux pour étudier le rôle de la méthylation H3K79 dans l'expression des gènes, la différenciation cellulaire et le développement.