Les inhibiteurs chimiques de COMMD5 peuvent parvenir à une inhibition fonctionnelle par la modulation de l'homéostasie du cuivre, un processus auquel COMMD5 est intrinsèquement lié. La pyrithione de zinc agit en perturbant le métabolisme du cuivre, qui est essentiel au bon fonctionnement de COMMD5, ce qui conduit à son inhibition. De même, la Trientine chélate le cuivre, réduisant ainsi sa concentration intracellulaire, nécessaire à l'activité de COMMD5; la chélation entrave donc la fonction de COMMD5. Le tétrathiomolybdate et la D-pénicillamine se lient tous deux au cuivre, limitant sa disponibilité dans la cellule. La réduction du cuivre biodisponible inhibe directement COMMD5, dont le rôle fonctionnel dépend du cuivre. Le clioquinol chélate également le cuivre, le séquestrant loin de COMMD5, qui dépend du cuivre pour ses fonctions régulatrices au sein de la cellule.
En outre, le disulfirame forme des complexes avec le cuivre qui empêchent le métal de jouer ses rôles physiologiques normaux, parmi lesquels le bon fonctionnement de COMMD5. La bathocuproine et la néocuproine, en tant que chélateurs sélectifs du cuivre(I), peuvent altérer les enzymes et les protéines dépendantes du cuivre, y compris COMMD5, par leur action de séquestration du cuivre loin de son site d'activité. Le tétrathiomolybdate d'ammonium agit de la même manière en chélatant le cuivre, ce qui entraîne une diminution de la disponibilité du cuivre, qui est essentiel pour le rôle de COMMD5 dans la cellule. La mimosine, par sa capacité à chélater les ions métalliques, perturbe l'homéostasie du cuivre, inhibant ainsi la fonction de COMMD5. La cuprizone, connue pour ses propriétés de chélation du cuivre, peut également inhiber COMMD5 en réduisant le cuivre nécessaire à son activité fonctionnelle. Enfin, le Ditiocarb Sodium, en chélatant le cuivre, a un impact sur la fonction des protéines impliquées dans le métabolisme du cuivre, ce qui inclut l'inhibition de COMMD5, illustrant ainsi la dépendance de COMMD5 au cuivre pour sa fonction dans l'environnement cellulaire.