Inhibiteurs CALR4

Les inhibiteurs courants de CALR4 comprennent, sans s'y limiter, l'éthylène glycol CAS 107-21-1, le bortézomib CAS 179324-69-7, la thapsigargin CAS 67526-95-8, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 et la tunicamycine CAS 11089-65-9.

La classe chimique connue sous le nom d'inhibiteurs de CALR4 comprend une gamme variée de composés qui exercent leur influence sur la protéine cible, la calréticuline 4 (CALR4). CALR4 est une protéine multifonctionnelle principalement localisée dans la membrane du réticulum endoplasmique (RE), où elle orchestre des processus cellulaires cruciaux. L'une de ses principales fonctions consiste à lier les ions calcium, contribuant ainsi au maintien de l'homéostasie du calcium cellulaire. Cette interaction avec les ions calcium est essentielle pour divers processus cellulaires, notamment la transduction des signaux, le repliement des protéines et les mécanismes de contrôle de la qualité du réticulum endoplasmique. Les inhibiteurs de cette classe chimique agissent sur CALR4 par différents mécanismes, perturbant ses fonctions normales et entraînant des conséquences cellulaires. Par exemple, des composés tels que l'éthylène glycol et le chlorure d'oxalyle interfèrent directement avec l'activité de liaison des ions calcium de CALR4, perturbant l'équilibre délicat des ions calcium dans le milieu cellulaire. Cette interférence entrave non seulement le rôle de CALR4 dans le maintien de l'homéostasie du calcium cellulaire, mais elle a également un impact sur son implication dans les processus de repliement des protéines dans le RE. Par conséquent, l'altération de la dynamique de repliement des protéines peut compromettre l'intégrité des protéines cellulaires, contribuant potentiellement à des perturbations de l'homéostasie cellulaire.

En outre, des inhibiteurs indirects comme le bortézomib et le MG-132 ciblent la voie de dégradation associée au RE dépendant de l'ubiquitine (ERAD) associée à CALR4. Ces composés modulent des processus cellulaires spécifiques liés au stress du RE, influençant ainsi la dégradation des protéines mal repliées dans le RE. En perturbant le système ubiquitine-protéasome, ces inhibiteurs ont un impact indirect sur CALR4, car la protéine est étroitement liée au contrôle de qualité médié par ERAD. Cette modulation n'affecte pas seulement la fonction de CALR4 dans le RE, mais met également en évidence l'interconnexion des processus cellulaires impliquant le repliement et la dégradation des protéines. Les inhibiteurs, notamment la thapsigargin, le rouge de ruthénium et la tunicamycine, illustrent en outre les stratégies indirectes employées dans cette classe chimique. La thapsigargin, par exemple, module les niveaux de calcium cellulaire, influençant indirectement CALR4 en affectant son activité de liaison aux ions calcium. Cette altération des cascades de signalisation calcique a des effets en aval sur les processus de repliement des protéines, perturbant l'environnement du RE et entravant la fonction de CALR4. Le rouge de ruthénium module de la même manière l'homéostasie des ions calcium, mettant en évidence la relation complexe entre la dynamique des ions cellulaires et la fonctionnalité de CALR4. La tunicamycine, en affectant la N-glycosylation, a un impact indirect sur CALR4 par le biais du stress du RE, influençant à la fois le repliement des protéines et l'intégrité de la membrane du RE.