C9orf172 Activateurs

Les activateurs courants de C9orf172 comprennent, entre autres, la forskoline CAS 66575-29-9, l'ionomycine CAS 56092-82-1, le PMA CAS 16561-29-8, la thapsigargin CAS 67526-95-8 et le Dibutyryl-cAMP CAS 16980-89-5.

Les activateurs chimiques de C9orf172 peuvent faciliter sa fonction par le biais de divers mécanismes cellulaires. La forskoline, par exemple, est un puissant activateur de l'adénylate cyclase qui augmente les niveaux intracellulaires d'AMPc, activant ainsi la protéine kinase A (PKA). La PKA est connue pour phosphoryler les protéines cibles, et cette modification post-traductionnelle peut servir à activer le C9orf172 en changeant sa conformation ou en permettant son interaction avec d'autres composants cellulaires. De même, le Dibutyryl-cAMP, un analogue de l'AMPc perméable aux cellules, engage directement la PKA, en suivant la même voie d'activation vers le C9orf172. L'ionomycine, quant à elle, augmente les niveaux de calcium intracellulaire. Le calcium élevé peut activer diverses protéines kinases dépendantes du calcium, qui peuvent alors cibler le C9orf172 pour la phosphorylation et l'activation subséquente. La thapsigargin augmente le calcium cytosolique en inhibant la Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase (SERCA), ce qui entraîne une cascade qui favorise également l'activation de C9orf172 par l'intermédiaire de kinases dépendantes du calcium.

Dans le même ordre d'idées, le Phorbol 12-myristate 13-acétate (PMA) active directement la protéine kinase C (PKC), qui phosphoryle un large éventail de cibles, dont potentiellement le C9orf172, conduisant ainsi à son activation. La bryostatine 1, qui est également un modulateur de la PKC, peut indirectement faciliter l'activation de C9orf172 par les voies de phosphorylation médiées par la PKC. L'anisomycine active la voie MAPK impliquant des kinases telles que JNK et p38, qui sont impliquées dans la phosphorylation de divers substrats, y compris ce qui pourrait être le C9orf172. En outre, les agents de stress oxydatif comme le peroxyde d'hydrogène sont reconnus comme des molécules de signalisation qui peuvent conduire à l'activation de C9orf172 par des voies de signalisation redox qui impliquent la phosphorylation des protéines. En outre, la S-Nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP), qui libère de l'oxyde nitrique, active la guanylate cyclase pour augmenter les niveaux de GMPc, activant ensuite des kinases qui peuvent cibler l'activation de C9orf172. Les inhibiteurs des protéines phosphatases, tels que l'acide okadaïque et la caliculine A, maintiennent les protéines dans un état phosphorylé en empêchant la déphosphorylation, ce qui peut entraîner l'activation continue de C9orf172. Enfin, la ouabaïne, en inhibant la Na+/K+-ATPase, peut augmenter les niveaux de calcium intracellulaire, déclenchant à nouveau des voies qui phosphorylent et activent le C9orf172. Chacun de ces produits chimiques, grâce à ses modes d'action distincts, assure l'activation de C9orf172 en favorisant son état de phosphorylation, en modifiant sa conformation ou en facilitant son interaction dans le milieu cellulaire.