Inhibiteurs Brpf1

Les inhibiteurs courants de Brpf1 comprennent, sans s'y limiter, le 9-[5-Désoxy-5-[[cis-3-[2-[6-(1,1-diméthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl]éthyl]cyclobutyl](1-méthyléthyl)amino]-β-D-ribofuranosyl]-9H-purin-6-amine CAS 1380288-87-8 et le MS-275 CAS 209783-80-2.

Les inhibiteurs chimiques de Brpf1 sont conçus pour perturber le rôle de la protéine dans la régulation épigénétique en ciblant son bromodomaine ou les complexes associés. I-CBP112, PFI-3, OF-1, Olinone et NI-57 sont des composés qui s'engagent directement dans le bromodomaine de Brpf1. Ces inhibiteurs fonctionnent en se liant au bromodomaine, qui est responsable de la reconnaissance des résidus lysine acétylés sur les queues d'histone, une interaction clé nécessaire pour que Brpf1 exerce ses effets sur le remodelage de la chromatine et l'expression des gènes. Comme ces inhibiteurs occupent le site de reconnaissance de l'acétyl-lysine du bromodomaine, Brpf1 ne peut pas s'associer à la chromatine, ce qui l'empêche de contribuer à la machinerie transcriptionnelle. SGC-CBP30 fonctionne selon un principe similaire, en entrant en compétition avec les histones acétylées pour se lier au bromodomaine de Brpf1, ce qui entraîne une inhibition fonctionnelle du rôle de la protéine dans la lecture de l'état de la chromatine.

D'autre part, certains inhibiteurs tels que CPI-455 et GSK6853 n'inhibent pas directement le bromodomaine mais ciblent plutôt des complexes ou des domaines associés qui sont vitaux pour la fonction de Brpf1. CPI-455 interagit avec le complexe KAT6A/B, qui implique Brpf1, ce qui entraîne une réduction de l'acétylation des histones et altère par conséquent le rôle régulateur de Brpf1 dans l'expression des gènes. GSK6853 inhibe sélectivement le domaine de reconnaissance de l'acétyl-lysine de Brpf1, compromettant ses capacités d'interaction avec la chromatine. A-485 cible les histones acétyltransférases p300/CBP qui interagissent avec Brpf1, perturbant ainsi son recrutement de modificateurs d'histones. BIX-01294, bien qu'étant principalement un inhibiteur d'autres enzymes modifiant les histones, peut modifier les schémas de méthylation des histones et affecter indirectement les interactions chromatiniennes de Brpf1. De même, l'inhibition par EPZ-5676 de l'histone méthyltransférase DOT1L modifie la méthylation de l'histone H3, une modification reconnue par Brpf1, ce qui peut avoir un impact sur son recrutement chromatinien. Enfin, le MS-275 perturbe l'activité des HDAC de classe I, entraînant une acétylation accrue des histones, ce qui peut interférer avec les marques d'histones spécifiques dont Brpf1 a besoin pour sa fonction de remodelage de la chromatine.