Inhibiteurs BRD9

Les inhibiteurs courants de BRD9 comprennent, sans s'y limiter, le (+/-)-JQ1.

Les inhibiteurs de BRD9 sont une classe de composés chimiques conçus pour cibler spécifiquement le bromodomaine de BRD9, une protéine impliquée dans le remodelage de la chromatine et la régulation de l'expression génétique. Ces inhibiteurs sont principalement de petites molécules qui s'insèrent dans la poche de reconnaissance de l'acétyl-lysine du bromodomaine de BRD9, bloquant ainsi sa capacité à interagir avec les histones acétylées. Cette interaction est essentielle pour le rôle de la protéine dans la régulation de l'expression des gènes, et sa perturbation peut avoir des effets profonds sur les processus cellulaires, en particulier dans les cellules cancéreuses où BRD9 est souvent surexprimé ou mal régulé. Les structures chimiques de ces inhibiteurs se caractérisent par leur capacité à imiter les résidus acétyl-lysine que BRD9 reconnaît généralement. Ce mimétisme est obtenu grâce à des configurations moléculaires et des fonctionnalités spécifiques qui permettent à ces composés de se lier étroitement et sélectivement au bromodomaine de BRD9. Par exemple, BI-7273 et I-BRD9 possèdent des structures moléculaires spécifiques qui leur permettent d'occuper la poche de liaison acétyl-lysine de BRD9, empêchant la protéine d'interagir avec les queues d'histone. D'autres composés, comme le LP99 et le GNE-987, présentent des propriétés de liaison similaires, avec de légères variations dans leurs structures moléculaires qui leur confèrent différents degrés de sélectivité et de puissance.

Au-delà de l'inhibition directe, certains inhibiteurs de BRD9 utilisent des mécanismes alternatifs. Par exemple, dBET6 utilise une approche de chimère ciblant la protéolyse (PROTAC) pour induire la dégradation de BRD9. Cette méthode consiste à recruter le système ubiquitine-protéasome de la cellule pour marquer BRD9 en vue de sa destruction, réduisant ainsi efficacement ses niveaux dans la cellule. Cette approche représente une nouvelle méthode de ciblage des protéines telles que BRD9.