Inhibiteurs βA3/A1-crystallin

Le méthotrexate est un inhibiteur de la dihydrofolate réductase qui, en inhibant la synthèse du tétrahydrofolate, entraîne une diminution de la synthèse des nucléotides puriques et du thymidylate. La βA3/A1-cristalline étant impliquée dans la différenciation et la transparence du cristallin par le biais de processus cellulaires nécessitant des nucléotides pour la réplication et la réparation de l'ADN, l'inhibition de ces voies par le méthotrexate altérerait les fonctions cellulaires nécessaires à l'action efficace de la βA3/A1-cristalline, inhibant ainsi sa fonction.

La Withaferin A est une lactone stéroïdienne dont il a été démontré qu'elle se lie à l'annexine II et inhibe sa fonction. Comme il a été démontré que l'annexine II interagit avec la βA3/A1-cristalline dans le cristallin de l'œil, ce qui conduit à une différenciation correcte des cellules des fibres du cristallin, l'inhibition de l'annexine II par la Withaferin A peut perturber cette interaction. Il en résulterait une inhibition fonctionnelle du rôle de la βA3/A1-crystalline dans la différenciation et le maintien des cellules du cristallin.

La geldanamycine est un inhibiteur de la Hsp90 qui perturberait le bon repliement des protéines qui nécessitent la Hsp90 pour leur maturation. Étant donné que la βA3/A1-crystalline agit comme un chaperon moléculaire dans le cristallin de l'œil et peut dépendre d'autres chaperons tels que Hsp90 pour sa propre stabilité et sa fonction, la geldanamycine pourrait provoquer une déstabilisation de la βA3/A1-crystalline, ce qui entraînerait une inhibition fonctionnelle.

La sulfasalazine est un médicament qui peut inhiber la voie du facteur nucléaire kappa-chaîne lumineuse-encadreur des cellules B activées (NF-κB). Le NF-κB est impliqué dans la régulation de l'apoptose et de la prolifération cellulaire, processus également modulés par la βA3/A1-crystalline. En inhibant la voie NF-κB, la sulfasalazine pourrait perturber l'homéostasie cellulaire et l'apoptose, processus dans lesquels la βA3/A1-crystalline est connue pour être impliquée, et donc inhiber sa fonction.

Le sorafénib est un inhibiteur de kinase qui inhibe directement plusieurs enzymes de la voie du VEGF, qui sont impliquées dans l'angiogenèse et la survie cellulaire. La βA3/A1-crystalline étant connue pour être impliquée dans l'angiogenèse rétinienne et la survie neuronale, le sorafénib pourrait inhiber ces voies, inhibant ainsi indirectement le rôle fonctionnel de la βA3/A1-crystalline dans ces processus.

L'alsterpaullone est un puissant inhibiteur des kinases dépendantes des cyclines (CDK). Étant donné que les CDK sont impliquées dans la régulation du cycle cellulaire et que la βA3/A1-crystalline est importante pour le contrôle du cycle cellulaire pendant la différenciation des cellules des fibres du cristallin, l'inhibition des CDK par l'alstéraullone pourrait entraîner une inhibition fonctionnelle du rôle de la βA3/A1-crystalline dans la progression du cycle cellulaire spécifique aux cellules du cristallin.

Le paclitaxel stabilise les microtubules et, à ce titre, peut inhiber la division cellulaire. La βA3/A1-crystalline est exprimée dans le cristallin et la rétine où elle est impliquée dans la différenciation et l'organisation des cellules. En inhibant la division cellulaire, le paclitaxel pourrait indirectement inhiber la fonction de la βA3/A1-crystalline dans la différenciation et le maintien des cellules de fibres du cristallin et des neurones rétiniens.

Le LY294002 est un inhibiteur de PI3K qui entrave la voie de signalisation PI3K/AKT, qui est impliquée dans la survie et le métabolisme des cellules. La βA3/A1-crystalline a été liée à la régulation de processus cellulaires similaires, notamment dans les cellules épithéliales du pigment rétinien. Ainsi, en inhibant la voie PI3K/AKT, le LY294002 pourrait inhiber fonctionnellement les fonctions de survie et de métabolisme médiées par la βA3/A1-crystalline.

La roscovitine est un inhibiteur sélectif des CDK, qui font partie intégrante du contrôle du cycle cellulaire. La βA3/A1-crystalline est associée à la régulation de la prolifération cellulaire dans les tissus oculaires. L'inhibition des CDK par la roscovitine perturberait le contrôle du cycle cellulaire, inhibant potentiellement la fonction associée de la βA3/A1-crystalline dans ces processus.