Inhibiteurs AKR1B8

Les inhibiteurs courants de l'AKR1B8 comprennent, entre autres, l'Epalrestat CAS 82159-09-9, le T 0901317 CAS 293754-55-9 et le Phenformin Hydrochloride CAS 834-28-6.

Les inhibiteurs chimiques de l'AKR1B8 agissent selon différents modes d'action pour entraver la fonction catalytique de l'enzyme. Le tolrestat, par exemple, parvient à l'inhibition en se liant directement au site actif de l'AKR1B8, entravant ainsi la capacité de l'enzyme à faciliter la réduction des aldéhydes et des cétones. Cette liaison directe entraîne une diminution de la production de sorbitol intracellulaire, qui serait normalement généré par l'AKR1B8. De même, le sorbinil et l'alrestatine se lient de manière compétitive au site actif de l'AKR1B8, empêchant l'enzyme de convertir le glucose en sorbitol. Cette inhibition compétitive est une méthode courante par laquelle ces inhibiteurs empêchent l'enzyme de catalyser sa réaction naturelle dans la voie des polyols.

D'autres inhibiteurs, comme l'Epalrestat, forment une liaison covalente avec le résidu catalytique du site actif, rendant l'inhibition irréversible et empêchant effectivement l'enzyme de remplir sa fonction principale de réduction du glucose. Fidarestat, Zopolrestat, Ranirestat, Minalrestat, Lidorestat et Imirestat inhibent également AKR1B8 en se liant au site actif de l'aldose réductase, chacun bloquant le mécanisme catalytique à sa manière, mais tous empêchant finalement l'enzyme d'effectuer sa réaction de réduction. Le phénéthylbiguanide agit de la même manière, en se liant au site actif. L'oxyfédrine, quant à elle, s'appuie sur son métabolite, qui est un inhibiteur de l'aldose réductase, pour inhiber l'AKR1B8. Ce métabolite interagit avec le site actif de l'enzyme et inhibe également la conversion du glucose en sorbitol. Chaque inhibiteur, malgré de légères variations dans son interaction avec AKR1B8, a pour objectif commun de perturber la voie des polyols en entravant l'activité enzymatique de AKR1B8.