Inhibiteurs Acaa1b

Les inhibiteurs courants de l'Acaa1b comprennent, entre autres, le sel de sodium de (+)-Etomoxir CAS 828934-41-4, la Ranolazine CAS 95635-55-5, la 1-(2,3,4-Triméthoxybenzyl)pipérazine CAS 5011-34-7 et le Meldonium CAS 76144-81-5.

Les inhibiteurs chimiques de l'Acaa1b agissent principalement en interférant avec les voies métaboliques qui fournissent les substrats nécessaires à son activité enzymatique. L'étomoxir, par exemple, cible la carnitine palmitoyltransférase-1 (CPT1), une enzyme clé dans le transport des acides gras à longue chaîne dans les mitochondries. En inhibant la CPT1, l'étomoxir réduit l'afflux d'acides gras dans les mitochondries, ce qui diminue ensuite la disponibilité du substrat pour l'Acaa1b, dont le rôle est de catalyser l'étape finale de la β-oxydation. De même, la perhexiline perturbe le métabolisme des acides gras en inhibant la carnitine acylcarnitine translocase (CACT) mitochondriale, limitant ainsi la navette des acylcarnitines à longue chaîne dans les mitochondries et diminuant le pool de substrats nécessaires à l'activité de l'Acaa1b dans la β-oxydation.

D'autres inhibiteurs comme la trimétazidine et l'oxfénicine ciblent directement les enzymes de la voie de la β-oxydation. La trimétazidine inhibe la 3-cétoacyl-CoA thiolase à longue chaîne, qui opère dans la même étape enzymatique que l'Acaa1b, réduisant ainsi directement le débit du cycle de β-oxydation. L'oxfénicine inhibe la carnitine acétyltransférase (CAT), qui est essentielle au transport des acides gras dans les mitochondries, où a lieu la β-oxydation. Cette inhibition réduit la disponibilité des acides gras à traiter par l'Acaa1b. En outre, des composés tels que le Malonyl-CoA, un inhibiteur naturel de la CPT1, et le 2-Bromopalmitate, un inhibiteur du transport et du métabolisme des acides gras, limitent la disponibilité des substrats d'acides gras pour l'Acaa1b, réduisant ainsi l'activité de l'enzyme. CPI-613, bien qu'il ne soit pas directement impliqué dans la β-oxydation des acides gras, peut influencer l'environnement métabolique dans lequel Acaa1b opère en ciblant les complexes mitochondriaux cruciaux pour le métabolisme énergétique, ce qui peut indirectement affecter la fonction de l'enzyme. L'inhibition sélective de la carnitine octanoyltransférase (COT) par le ST1326 a également un effet similaire sur l'activité de l'Acaa1b en réduisant le transport des acides gras dans les mitochondries pour la β-oxydation. Par ces mécanismes variés, ces inhibiteurs contribuent à la régulation de l'activité de l'Acaa1b en modulant la disponibilité de ses substrats dans les mitochondries.