TFIIIB Inhibidores

Inhibidores comunes de TFIIIB incluyen, pero no se limitan a Triptolide CAS 38748-32-2, α-Amanitin CAS 23109-05-9, DRB CAS 53-85-0, Actinomycin D CAS 50-76-0 y Camptothecin CAS 7689-03-4.

Los inhibidores químicos de la TFIIIB se dirigen a varios aspectos de la maquinaria de transcripción y procesos celulares relacionados para lograr la inhibición. La triptolida inhibe directamente la actividad de la ARN polimerasa II, que es crucial para la actividad transcripcional de la TFIIIB, lo que conduce a una reducción de su función. Del mismo modo, la α-manitina se une a la ARN polimerasa II y la inhibe, lo que provoca una interrupción de la transcripción de la que depende la TFIIIB. El DRB, conocido como 5,6-dicloro-1-β-D-ribofuranosilbenzimidazol, actúa inhibiendo la fosforilación de la ARN polimerasa II, una modificación postraduccional esencial necesaria para la elongación de la transcripción, obstaculizando así la función del TFIIIB. La actinomicina D se intercala en el ADN, impidiendo la formación del complejo de transcripción que incluye a la TFIIIB, mientras que la camptotequina atrapa el complejo ADN-topoisomerasa I, impidiendo así la progresión de la transcripción que implica a la TFIIIB. El flavopiridol inhibe la CDK9, parte del factor b de elongación positiva de la transcripción (P-TEFb), que a su vez es necesario para la plena funcionalidad del TFIIIB.

Otros efectos inhibidores del TFIIIB se consiguen mediante agentes dirigidos a la topología del ADN y la estructura de la cromatina. Tanto el ICRF-193 como el ICRF-187 se unen a la topoisomerasa II del ADN, una enzima que modula los estados topológicos del ADN, esencial para la transcripción por la ARN polimerasa II y, en consecuencia, para la actividad de la TFIIIB. La leptomicina B interrumpe la exportación nuclear al unirse a la exportina, lo que provoca una disminución de la disponibilidad nuclear de determinados factores de transcripción y reduce potencialmente la actividad de la TFIIIB debido a una concentración insuficiente de factores de transcripción. La cordicepina provoca la terminación prematura de la síntesis de ARNm, lo que puede dar lugar a la reducción de la actividad transcripcional del TFIIIB. La tricostatina A inhibe las histonas desacetilasas, provocando cambios en la arquitectura de la cromatina que pueden conducir a una reducción de la actividad transcripcional del TFIIIB. Por último, el oxaliplatino forma aductos de ADN y enlaces cruzados entre cadenas, impidiendo la progresión de la ARN polimerasa II e inhibiendo así el compromiso transcripcional del TFIIIB. Cada una de estas sustancias químicas ejerce su efecto inhibidor a través de distintas interacciones con la maquinaria transcripcional o el sustrato de ADN, disminuyendo en última instancia la capacidad funcional de TFIIIB.