PANK1 Inhibidores

Los inhibidores comunes de PANK1 incluyen, entre otros, la N-etilmaleimida CAS 128-53-0, la D-pantetina CAS 16816-67-4, el zinc CAS 7440-66-6, la coenzima A CAS 85-61-0 (anhidra) y la sal sódica de acetilcoenzima A CAS 102029-73-2.

Los inhibidores químicos de PANK1 actúan por diversos mecanismos para disminuir la actividad de la enzima. El hopantenato actúa como antagonista competitivo del sustrato natural de PANK1, el pantotenato, ocupando eficazmente el sitio de unión del sustrato e impidiendo la catálisis. Del mismo modo, la pantetina actúa como inhibidor del producto, uniéndose al sitio activo de PANK1 y obstruyendo su función enzimática. Se trata de una estrategia inhibitoria común en la que el producto final del proceso catalítico de una enzima regula su actividad mediante la inhibición por retroalimentación. La coenzima A (CoA) y el acetil-CoA emplean una estrategia relacionada; se unen a PANK1 en sitios diferentes del centro activo, modificando alostéricamente la estructura de la enzima y reduciendo su actividad. Esto es indicativo de la regulación fisiológica de PANK1 a través de sus productos en la ruta de biosíntesis de CoA.

Se sabe que la N-etilmaleimida modifica los residuos de cisteína dentro de las proteínas, y cuando se dirige a PANK1, puede unirse covalentemente a las cisteínas del sitio activo, provocando una inhibición irreversible. Los iones de zinc (Zn2+), que son fundamentales para las funciones estructurales y catalíticas de muchas enzimas, inhiben PANK1 al ocupar sitios esenciales de unión a metales que son cruciales para la acción catalítica de la enzima. La trifluoperazina, un compuesto conocido por intercalarse en los fosfolípidos de membrana, puede obstaculizar la actividad de PANK1 asociada a la membrana, lo que sugiere que la asociación de la enzima con las membranas biológicas es importante para su función. La hemina, al insertarse en la estructura de PANK1, podría provocar una alteración conformacional que disminuyera la eficacia catalítica de la enzima. El ácido tánico, a través de su interacción con grupos polifenólicos dentro de PANK1, puede conducir a un método indirecto de inhibición, aunque el mecanismo preciso sigue siendo menos claro. El tetrahidrocortisol es otro inhibidor alostérico que, al unirse a sitios distintos del sitio activo, puede inducir un cambio en la conformación de la enzima, lo que se traduce en una disminución de la actividad de PANK1. La deferoxamina, un quelante de metales, inhibe PANK1 mediante el secuestro de metales traza vitales para la función de la enzima, lo que subraya la importancia de los cofactores metálicos en la actividad enzimática de PANK1. Por último, el fenofibrato actúa a través de un mecanismo diferente, en el que su activación del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPARα) conduce a una regulación a la baja de la actividad de PANK1, lo que demuestra una conexión entre la regulación del metabolismo de los lípidos y la función de PANK1.