Los activadores químicos de la MTERFD2 incluyen un conjunto de compuestos que intervienen en diversas vías de señalización para inducir estados de fosforilación conducentes a la activación de la proteína. La forskolina, un conocido activador de la adenilato ciclasa, eleva los niveles intracelulares de AMPc, lo que conduce a la activación de la proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA). La PKA puede entonces fosforilar la MTERFD2, provocando su activación. Del mismo modo, el IBMX, un inhibidor de la fosfodiesterasa, impide la descomposición del AMPc, aumentando eficazmente la actividad de la PKA y la posterior fosforilación y activación de la MTERFD2. Otro análogo del AMPc, el 8-Br-cAMP, activa directamente la PKA sin necesidad de señalización previa, ofreciendo una vía más directa para la activación de MTERFD2 a través de la fosforilación.
Más allá en el espectro de mensajeros intracelulares, el PMA actúa como activador de la proteína cinasa C (PKC), que puede fosforilar MTERFD2, activándola. Esto es paralelo a la acción de ionóforos de calcio como A23187 y Ionomycin, que aumentan los niveles de calcio intracelular y estimulan las quinasas dependientes de calcio para fosforilar y activar MTERFD2. El Thapsigargin, al inhibir las bombas SERCA, eleva de forma similar los niveles de calcio intracelular, facilitando indirectamente la activación de MTERFD2 a través de quinasas sensibles al calcio. Además, el ácido okadaico, al inhibir la actividad fosfatasa, mantiene los niveles de fosforilación y, en consecuencia, el estado de activación de MTERFD2. La anisomicina provoca la activación de las proteínas cinasas activadas por el estrés, que pueden dirigirse a MTERFD2 para su fosforilación y posterior activación. El zaprinast eleva los niveles de GMPc, lo que activa la proteína cinasa G (PKG), otra cinasa que puede fosforilar MTERFD2 y provocar su activación. Una estrategia inversa es utilizada por Calyculin A, que inhibe las proteínas fosfatasas, preservando así la fosforilación y el estado activo de las proteínas, incluyendo MTERFD2. El forbol 12-miristato 13-acetato (PMA), a través de su activación de la PKC, proporciona una ruta dual junto con su función antes mencionada en la activación de MTERFD2, asegurando un sólido mecanismo de activación de la proteína impulsado por la fosforilación. En conjunto, estas sustancias químicas orquestan un aumento concertado de la fosforilación y la consiguiente activación de MTERFD2 a través de múltiples vías superpuestas.
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