Ku Inhibidores

Los inhibidores de Ku comunes incluyen, entre otros, triptolida CAS 38748-32-2, mitramicina A CAS 18378-89-7, etopósido (VP-16) CAS 33419-42-0, 5-azacitidina CAS 320-67-2 y siomicina A CAS 12656-09-6.

Los inhibidores de Ku representan una clase de compuestos dirigidos específicamente al complejo proteico Ku, que desempeña un papel crítico en la vía de unión de extremos no homólogos (NHEJ) de la reparación del ADN. El heterodímero Ku, compuesto por las subunidades Ku70 y Ku80, reconoce y se une a las roturas de doble cadena (DSB) del ADN, iniciando el reclutamiento de proteínas adicionales necesarias para la ligadura de los extremos rotos del ADN. Ku se une a los extremos libres del ADN con gran afinidad y proporciona una plataforma para el ensamblaje de la maquinaria NHEJ, que incluye DNA-PKcs (subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente del ADN), XRCC4 y ligasa IV. Al inhibir el complejo Ku, los inhibidores de Ku interfieren eficazmente en los primeros pasos del reconocimiento y la reparación de DSB, lo que conduce a la persistencia de roturas en el ADN, que pueden promover la inestabilidad genómica y potencialmente conducir a la muerte celular en determinadas condiciones. Por lo general, estos inhibidores actúan interrumpiendo la unión de Ku al ADN o alterando la interacción entre las subunidades Ku70 y Ku80, lo que afecta a la integridad de toda la vía NHEJ.Desde un punto de vista químico, los inhibidores de Ku abarcan una variedad de pequeñas moléculas y compuestos con estructuras diversas. Muchos de estos compuestos poseen elementos aromáticos o núcleos heterocíclicos que facilitan la interacción con el complejo Ku mediante interacciones de apilamiento π-π o de enlace de hidrógeno. Algunos inhibidores también incluyen grupos funcionales que interactúan con los residuos básicos dentro del surco de unión al ADN de Ku, impidiendo su capacidad para engancharse a los extremos rotos del ADN. La especificidad y potencia de estos inhibidores puede variar significativamente en función de su configuración molecular y afinidad de unión al complejo Ku. Se han utilizado técnicas avanzadas, como el cribado de alto rendimiento y el diseño basado en estructuras, para identificar y optimizar estos compuestos, lo que ha conducido al desarrollo de inhibidores de Ku con características de unión mejoradas y mayor selectividad para el heterodímero Ku frente a otras proteínas de unión al ADN.