HSV-1 ICP4 Immediate Early Protein Activadores

Los activadores comunes de la proteína precoz inmediata ICP4 del VHS-1 incluyen, entre otros, el aciclovir CAS 59277-89-3, el clorhidrato de valaciclovir CAS 124832-27-5, el ganciclovir CAS 82410-32-0, la trifluorotimidina CAS 70-00-8 y el cidofovir CAS 113852-37-2.

Los Activadores de la Proteína Temprana Inmediata ICP4 del VHS-1 son entidades químicas que potencian indirectamente la actividad de la ICP4 a través de vías multifacéticas predominantemente asociadas a la replicación y reparación del ADN. El monofosfato de aciclovir, el valaciclovir, el trifosfato de ganciclovir, el trifosfato de trifluridina, el cidofovir, el tenofovir y el trifosfato de penciclovir, todos ellos análogos de nucleósidos o nucleótidos, tras ser activados metabólicamente e incorporados al ADN viral, estimulan las respuestas celulares al daño del ADN. Estas respuestas son críticas para la función de ICP4, ya que la proteína utiliza estas vías para iniciar y regular la transcripción de genes virales, convirtiendo de hecho el mecanismo antiviral de estos fármacos en una señal de activación indirecta para sí misma. Del mismo modo, el Foscarnet, al inhibir la ADN polimerasa viral, induce estrés en la replicación del ADN, lo que puede conducir a la activación de las vías de reparación del ADN, proporcionando de nuevo una vía para que la ICP4 potencie sus funciones de regulación transcripcional.

Más allá de los análogos de nucleótidos, otros compuestos como la forskolina y el forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) participan en vías de señalización que pueden modular la actividad de ICP4. La forskolina, al aumentar los niveles intracelulares de AMPc, activa la señalización PKA, fosforilando potencialmente proteínas que interactúan con la ICP4 y modulando así su actividad transcripcional. La PMA, por su parte, actúa como un activador de la PKC y puede potenciar la función de la ICP4 mediante la fosforilación de sustratos que influyen en la función reguladora de la ICP4, dando lugar a un aumento de la transcripción de genes virales. Además, los ionóforos de calcio como la ionomycina y el A23187 elevan los niveles de calcio intracelular, iniciando así cascadas de señalización dependientes del calcio. Estas cascadas pueden influir indirectamente en los efectos reguladores de la ICP4 sobre la expresión génica viral, mostrando los diversos mecanismos moleculares a través de los cuales estos activadores pueden potenciar la actividad funcional de la Proteína Temprana Inmediata ICP4 del VHS-1 sin necesidad de una interacción proteica directa o de un aumento de la expresión.