HIF PHD Inhibidores

Entre los inhibidores comunes del HIF PHD se incluyen, entre otros, el dicarboxilato de 2,4-dietilpiridina CAS 41438-38-4, la N-oxalil-L-alanina CAS 5302-46-5, el GSK360A CAS 931399-19-8, la dimetiloxaloilglicina (DMOG) CAS 89464-63-1 y el IOX2 CAS 931398-72-0.

Los inhibidores de HIF PHD son una clase distinta de compuestos químicos diseñados para inhibir selectivamente la actividad de las enzimas del dominio prolil hidroxilasa (PHD) de HIF. Estas enzimas son dioxigenasas que desempeñan un papel crucial en la respuesta celular a los niveles de oxígeno. En condiciones de normoxia, las enzimas HIF PHD hidroxilan residuos específicos de prolina en el factor inducible por hipoxia (HIF), que es un factor de transcripción implicado en la adaptación celular a condiciones de bajo nivel de oxígeno. La hidroxilación de HIF por las enzimas PHD lo marca para su reconocimiento y posterior ubiquitinación por el complejo de ubiquitina ligasa E3 von Hippel-Lindau (VHL), lo que conduce a su degradación proteasomal. Los inhibidores de HIF PHD interfieren en este proceso uniéndose al dominio catalítico de las enzimas PHD, impidiendo así la modificación postraduccional de HIF y afectando a su estabilidad.

La composición estructural de los inhibidores de HIF PHD se adapta al bolsillo enzimático único de las enzimas PHD, lo que requiere un alto grado de especificidad para garantizar la inhibición selectiva del proceso de hidroxilación de HIF frente a otras prolil hidroxilasas de la célula. Estos inhibidores suelen imitar el estado de transición de la reacción enzimática o compiten con los sustratos naturales, como el 2-oxoglutarato, el hierro ferroso y el oxígeno. La complejidad del diseño molecular de los inhibidores de HIF PHD se ve acentuada por la necesidad de equilibrar varias propiedades fisicoquímicas para lograr una potencia suficiente, selectividad y perfiles farmacocinéticos adecuados.