Brpf1 Inhibidores

Los inhibidores comunes de Brpf1 incluyen, entre otros, 9-[5-Deoxi-5-[[cis-3-[2-[6-(1,1-dimetiletil)-1H-benzimidazol-2-il]etil]ciclobutil](1-metiletil)amino]-β-D-ribofuranosil]-9H-purin-6-amina CAS 1380288-87-8 y MS-275 CAS 209783-80-2.

Los inhibidores químicos de Brpf1 están diseñados para alterar el papel de la proteína en la regulación epigenética dirigiéndose a su bromodominio o complejos asociados. I-CBP112, PFI-3, OF-1, Olinone y NI-57 son compuestos que se unen directamente al bromodominio de Brpf1. Estos inhibidores actúan uniéndose al bromodominio, que es responsable de reconocer los residuos de lisina acetilados en las colas de las histonas, una interacción clave necesaria para que Brpf1 ejerza sus efectos sobre la remodelación de la cromatina y la expresión génica. Como estos inhibidores ocupan el sitio de reconocimiento de acetil-lisina del bromodominio, se impide que Brpf1 se asocie con la cromatina, inhibiendo así su capacidad de contribuir a la maquinaria transcripcional. La SGC-CBP30 opera según un principio similar, compitiendo con las histonas acetiladas para unirse al bromodominio de Brpf1, lo que resulta en la inhibición funcional del papel de la proteína en la lectura del estado de la cromatina.

Por otro lado, algunos inhibidores como CPI-455 y GSK6853 no inhiben directamente el bromodominio, sino que se dirigen a complejos o dominios asociados que son vitales para la función de Brpf1. El CPI-455 interactúa con el complejo KAT6A/B, en el que participa Brpf1, lo que provoca una reducción de la acetilación de histonas y, en consecuencia, menoscaba el papel regulador de Brpf1 en la expresión génica. GSK6853 inhibe selectivamente el dominio de reconocimiento de acetil-lisina de Brpf1, comprometiendo su capacidad de interacción con la cromatina. A-485 se dirige a las histonas acetiltransferasas p300/CBP que interactúan con Brpf1, interrumpiendo así su reclutamiento de modificadores de histonas. El BIX-01294, aunque es principalmente un inhibidor de otras enzimas modificadoras de histonas, puede alterar los patrones de metilación de histonas y afectar indirectamente a las interacciones cromatínicas de Brpf1. Del mismo modo, la inhibición por EPZ-5676 de la histona metiltransferasa DOT1L altera la metilación de la histona H3, una modificación reconocida por Brpf1, lo que puede afectar a su reclutamiento en la cromatina. Por último, el MS-275 interrumpe la actividad de la HDAC de clase I, lo que conduce a un aumento de la acetilación de histonas, que puede interferir con las marcas histónicas específicas que Brpf1 requiere para su función en la remodelación de la cromatina.