VR1 Aktivatoren

Gängige VR1 Activators sind unter underem Capsaicin CAS 404-86-4, N-Oleoyldopamine (OLDA) CAS 105955-11-1, AM-404 CAS 198022-70-7, Oleylethanolamide CAS 111-58-0 und Evodiamine CAS 518-17-2.

Die chemische Klasse der VR1-Aktivatoren umfasst eine vielfältige Gruppe von Verbindungen, die die Aktivität des Vanilloid-Rezeptors 1 (VR1), auch bekannt als Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1), entweder direkt oder indirekt modulieren können. VR1 ist ein nicht selektiver Kationenkanal, der vorwiegend in sensorischen Neuronen exprimiert wird, wo er eine entscheidende Rolle bei der Erkennung schädlicher Reize, einschließlich Hitze und bestimmter chemischer Reizstoffe, spielt. Die identifizierten VR1-Aktivatoren weisen eine Reihe von Mechanismen auf, um die Aktivierung dieses Ionenkanals zu beeinflussen. Zu den direkten Aktivatoren von VR1 gehören Capsaicin, Resiniferatoxin und Olvanil. Capsaicin, das in Chilischoten vorkommt, bindet direkt an VR1, was zur Öffnung des Kanals und zum Gefühl von Hitze oder Schmerz führt. Resiniferatoxin, ein potentes Analogon von Capsaicin, aktiviert VR1 auf ähnliche Weise, indem es an dessen Liganden-Bindungstasche bindet. Olvanil, eine synthetische Vanilloidverbindung, ahmt die Struktur von Capsaicin nach und aktiviert direkt VR1, wodurch neuronale Erregung durch Kationenfluss, insbesondere von Calciumionen, induziert wird.

Indirekte Aktivatoren von VR1 umfassen Verbindungen wie 2-APB, Anandamid und Probenecid. 2-APB aktiviert VR1 indirekt durch Modulation der intrazellulären Calciumspiegel. Es hemmt Inositoltrisphosphat-Rezeptoren (IP3R), was zu erhöhten zytoplasmatischen Calciumkonzentrationen führt, die VR1-Kanäle sensibilisieren. Anandamid, ein endogenes Cannabinoid, aktiviert VR1 indirekt durch Interaktion mit Cannabinoid-Rezeptoren, was zu verringerten zyklischen AMP-Spiegeln und einer verstärkten VR1-Reaktion führt. Probenecid aktiviert VR1 indirekt, indem es Anionenkanäle hemmt, was zu einer Membrandepolarisation und einer anschließenden VR1-Aktivierung führt. Weitere indirekte Aktivatoren sind Arachidonsäure, Bradykinin, Lysophosphatidsäure (LPA) und GSK1016790A. Arachidonsäure aktiviert VR1 indirekt, indem sie als Substrat für Lipoxygenasen fungiert und Leukotriene produziert, die VR1-Kanäle sensibilisieren. Bradykinin aktiviert VR1 indirekt über die B2-Rezeptor-(B2R)-Signalübertragung, die die Aktivierung der Phospholipase C (PLC) und die intrazelluläre Calciumfreisetzung umfasst. LPA aktiviert VR1 indirekt über die LPA-Rezeptor-Signalübertragung, was zu einem erhöhten intrazellulären Calciumgehalt und einer Sensibilisierung von VR1 führt. GSK1016790A beeinflusst die VR1-Aktivierung indirekt, indem es TRPV4-Kanäle aktiviert, die intrazellulären Calciumspiegel moduliert und die durch VR1 regulierten Signalwege beeinflusst.