Zu den chemischen Aktivatoren von T2R23 gehört eine Vielzahl von Verbindungen, die durch direkte Interaktion mit dem Rezeptor eine bittere Geschmacksreaktion auslösen können. Denatoniumbenzoat ist für seine extreme Bitterkeit bekannt und aktiviert T2R23 durch direkte Bindung an den Geschmacksrezeptor, der dann die für die Wahrnehmung des Bittergeschmacks wesentlichen Signaltransduktionswege auslöst. In ähnlicher Weise aktiviert Chinin, eine bittere Verbindung, T2R23 durch direkte Interaktion mit der ligandenbindenden Domäne des Rezeptors. Diese Bindung führt zur Aktivierung von G-Protein-Signalwegen, die für die Wahrnehmung von Bitterkeit grundlegend sind. Propylthiouracil, eine schwefelorganische Verbindung, aktiviert T2R23 ebenfalls durch direkte Bindung und setzt den für diesen Rezeptor spezifischen Signalweg für die Bittergeschmackstransduktion in Gang. Saccharin und Acesulfam-Kalium werden zwar als Süßungsmittel verwendet, aktivieren aber überraschenderweise T2R23, indem sie die strukturellen Eigenschaften von Bitterstoffen nachahmen und so eine bittere Geschmacksreaktion auslösen. Sucralose, ein weiterer Süßstoff, kann T2R23 aktivieren, indem er an den Ligandenbindungsstellen des Rezeptors angreift, die auf Bitterreize reagieren.
Von Phenylthiocarbamid ist bekannt, dass es T2R23 durch direkte Bindung an den Rezeptor aktiviert, ein entscheidender Schritt bei der Wahrnehmung von Bitterkeit und der anschließenden Signaltransduktion. Strychnin, ein Alkaloid, aktiviert T2R23 durch Interaktion mit dem Rezeptor, was zur Aktivierung der Geschmackssignalkaskade führt, die für die Erkennung von Bittergeschmack verantwortlich ist. Aloin, eine Verbindung mit bitterem Geschmack, aktiviert T2R23 durch Bindung an den Rezeptor, wodurch die Signalwege für den bitteren Geschmack in Gang gesetzt werden. Capsaicin, das typischerweise mit Schärfe assoziiert wird, aktiviert T2R23 durch Bindung an den Rezeptor und löst möglicherweise Signalwege aus, die mit der Wahrnehmung von Bittergeschmack verbunden sind. Magnesiumsulfat, eine anorganische Verbindung, kann T2R23 aktivieren, indem es sich mit dem Rezeptor in einer Weise verbindet, die zu einer Signalübertragung für bitteren Geschmack führt. Schließlich aktiviert Koffein T2R23, indem es mit den Bitterliganden-Bindungsstellen des Rezeptors in Kontakt tritt, was zur Auslösung der Signalübertragung für Bittergeschmack führt, was die Vielfalt der Chemikalien zeigt, die den T2R23-Rezeptor aktivieren können.
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