Ras1 Inhibitoren

Gängige Ras1 Inhibitors sind unter underem Lonafarnib CAS 193275-84-2 und Tipifarnib CAS 192185-72-1.

Chemische Inhibitoren von Ras1 wirken über mehrere verschiedene Mechanismen, um die Funktion des Proteins zu beeinträchtigen. Salirasib bindet direkt an die aktive GTP-gebundene Form von Ras1 und beeinträchtigt damit dessen Fähigkeit, Signale an nachgeschaltete Effektoren zu senden. Diese Bindung behindert die Rolle von Ras1 in den zellulären Signalwegen und hemmt somit seine Funktion. Farnesylthiosalicylsäure verfolgt eine andere Strategie, indem sie Ras1 aus der Zellmembran verdrängt und seine Interaktion mit Verankerungsmolekülen, die für seine Signalfunktion notwendig sind, unterbricht. Diese Verdrängung führt zu einer Verringerung der Ras1-vermittelten Signalwirkung. In ähnlicher Weise greifen Lonafarnib und Tipifarnib das Enzym Farnesyltransferase an, das für die posttranslationale Modifikation von Ras1 verantwortlich ist. Durch Hemmung dieses Enzyms verhindern diese Chemikalien die Farnesylierung von Ras1, eine Modifikation, die für seine Lokalisierung an der Zellmembran und die anschließende Aktivierung entscheidend ist.

Darüber hinaus sind Sotorasib und Adagrasib selektiv für die KRAS G12C-Mutante von Ras1, binden irreversibel und halten es in einem inaktiven GDP-gebundenen Zustand. Dadurch werden die Signalwege, die Ras1 normalerweise aktivieren würde, wirksam gestoppt. Deltarasin hemmt Ras1 indirekt durch Bindung an die Phosphodiesterase δ, ein Protein, das für den Transport von Ras1 zur Plasmamembran unerlässlich ist. Indem es diesen Transport blockiert, verringert Deltarasin die Verfügbarkeit von Ras1 für die Signalübertragung. BI-2852, MRTX849 und ARS-1620 wirken alle auf Ras1, indem sie an spezifische Taschen des Proteins binden, die zwar nicht an der GDP/GTP-Bindung beteiligt, aber dennoch entscheidend für seine Aktivität sind. Indem sie an diese Stellen binden, können diese Inhibitoren Ras1 daran hindern, seine normale Funktion auszuüben. BAY-293 unterbricht die Aktivierung von Ras1, indem es auf die Interaktion zwischen SOS1 und RAS abzielt, die notwendig ist, damit Ras1 GDP gegen GTP austauschen kann, ein wichtiger Schritt in seinem Aktivierungsprozess. Schließlich hemmt KO-947 die ERK-Signalisierung, die ein nachgeschalteter Effektor von Ras1 ist. Indem es die ERK-Signalisierung behindert, reduziert KO-947 indirekt die Fähigkeit von Ras1, sein Signal weiterzuleiten, was zu einer Hemmung seiner Gesamtaktivität innerhalb der Zelle führt.