cGKI α Aktivatoren

Gängige cGKIα Activators sind unter underem cGKIα Inhibitor-Cell Permeable DT-3, 8-(4-Chlorophenylthio)guanosine 3',5'-cyclic Monophosphate sodium salt CAS 51239-26-0, Guanosine-3′,5′-cyclic Monophosphate, 8-(2-Aminophenylthio)-Sodium Salt CAS 144509-87-5, Guanosine 3′,5′-cyclic Monophosphate, β-Phenyl-1,N2-etheno-8-bromo-, Sodium Salt CAS 144510-04-3 und Sp-8-pCPT-cyclic GMPS Sodium CAS 160385-87-5.

Chemische Aktivatoren von cGKIα wirken über eine Vielzahl von Mechanismen, um den Gehalt an zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) in den Zellen zu erhöhen, was wiederum zur Aktivierung von cGKIα führt. Nitroglycerin und Natriumnitroprussid setzen Stickstoffmonoxid (NO) frei, das dann die lösliche Guanylatcyclase (sGC) zur Produktion von cGMP anregt, dem direkten Aktivator von cGKIα. YC-1 erhöht die Empfindlichkeit von sGC gegenüber NO und verstärkt dadurch die Produktion von cGMP nach Stimulation mit NO. BAY 41-2272 und BAY 41-8543 erhöhen die Reaktionsfähigkeit von sGC gegenüber dem im System natürlich vorhandenen NO und erhöhen dadurch die cGMP-Spiegel. BAY 60-2770 weicht von diesem NO-abhängigen Signalweg ab, indem es sGC direkt aktiviert und so cGMP unabhängig von NO erzeugt.

Zusätzlich wird die Aktivierung von cGKIα durch die Hemmung des cGMP-Abbaus erreicht. Vardenafil, Sildenafil und Tadalafil hemmen die Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), ein Enzym, das für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Die Hemmung von PDE5 führt zu einer erhöhten intrazellulären Konzentration von cGMP, wodurch die Aktivierung von cGKIα erleichtert wird. Darüber hinaus wird die Aktivierung von cGKIα auch durch die Bindung von natriuretischen Peptiden an ihre jeweiligen Rezeptoren gefördert. Das atriale natriuretische Peptid (ANP) bindet an den natriuretischen Peptidrezeptor A und das C-Typ-natriuretische Peptid (CNP) an den natriuretischen Peptidrezeptor B, die beide als Teil ihrer intrazellulären Domäne eine Guanylatcyclase-Aktivität besitzen. Nach der Bindung katalysieren diese Rezeptoren die Umwandlung von GTP in cGMP, was die Aktivität von cGKIα weiter stimuliert. Riociguat zeichnet sich dadurch aus, dass es sowohl die sGC für NO sensibilisiert als auch das Enzym direkt stimulieren kann, was zu einer Erhöhung der cGMP-Synthese und einer anschließenden Aktivierung von cGKIα führt. Diese verschiedenen chemischen Interaktionen laufen alle auf dem gemeinsamen Weg der cGMP-Produktion und -Erhöhung zusammen, der für die Aktivierung von cGKIα entscheidend ist.