BRD9 Inhibitoren

Gängige BRD9 Inhibitors sind unter underem (+/-)-JQ1.

BRD9-Inhibitoren sind eine Klasse chemischer Verbindungen, die speziell auf die Bromodomäne von BRD9 abzielen, einem Protein, das an der Umstrukturierung des Chromatins und der Regulierung der Genexpression beteiligt ist. Bei diesen Inhibitoren handelt es sich überwiegend um kleine Moleküle, die sich in die Acetyl-Lysin-Erkennungstasche der BRD9-Bromodomäne einfügen und deren Fähigkeit zur Interaktion mit acetylierten Histonen blockieren. Diese Interaktion ist entscheidend für die Rolle des Proteins bei der Regulierung der Genexpression, und ihre Unterbrechung kann tiefgreifende Auswirkungen auf zelluläre Prozesse haben, insbesondere in Krebszellen, in denen BRD9 häufig überexprimiert oder fehlreguliert ist. Die chemischen Strukturen dieser Inhibitoren zeichnen sich durch ihre Fähigkeit aus, die Acetyl-Lysin-Reste zu imitieren, die BRD9 normalerweise erkennt. Diese Nachahmung wird durch spezifische molekulare Konfigurationen und Funktionalitäten erreicht, die es diesen Verbindungen ermöglichen, eng und selektiv an die BRD9-Bromodomäne zu binden. So verfügen BI-7273 und I-BRD9 über spezifische molekulare Gerüste, die es ihnen ermöglichen, die Acetyl-Lysin-Bindungstasche von BRD9 zu besetzen und das Protein an der Interaktion mit Histonschwänzen zu hindern. Andere Verbindungen wie LP99 und GNE-987 weisen ähnliche Bindungseigenschaften auf, mit leichten Variationen in ihren molekularen Strukturen, die unterschiedliche Grade an Selektivität und Wirksamkeit verleihen.

Neben der direkten Hemmung nutzen einige BRD9-Inhibitoren auch alternative Mechanismen. So nutzt dBET6 beispielsweise einen Proteolyse-Targeting-Chimären (PROTAC)-Ansatz, um den Abbau von BRD9 zu induzieren. Bei dieser Methode wird das zelleigene Ubiquitin-Proteasom-System rekrutiert, um BRD9 für die Zerstörung zu markieren und so seine Konzentration in der Zelle effektiv zu reduzieren. Dieser Ansatz stellt eine neue Methode dar, um Proteine wie BRD9 gezielt zu bekämpfen.