BIG2 Aktivatoren

Gängige BIG2 Activators sind unter underem Guanosine 5'-O-(3-thiotriphosphate) tetralithium salt CAS 94825-44-2, Brefeldin A CAS 20350-15-6, Jasplakinolide CAS 102396-24-7, Forskolin CAS 66575-29-9 und Zinc CAS 7440-66-6.

BIG2-Aktivatoren umfassen eine Reihe von chemischen Substanzen, die die Aktivität des Guanin-Nukleotid-Austauschfaktors (GEF) von BIG2 auf ADP-Ribosylierungsfaktoren (ARF) verstärken. Nicht hydrolysierbare GTP-Analoga wie GTPγS binden an ARF-Proteine und halten sie in einem aktiven Zustand, was die GEF-Funktion von BIG2 erleichtert. In ähnlicher Weise fördert die Stabilisierung von F-Actin durch Jasplakinolid indirekt die Rekrutierung von ARF-Proteinen an den Membranen, wodurch die BIG2-Aktivität durch eine erhöhte Substratverfügbarkeit gesteigert wird. Die Modulation der zellulären Umgebung ist eine weitere Strategie, die von BIG2-Aktivatoren eingesetzt wird. Forskolin beispielsweise erhöht den cAMP-Spiegel, was zu einer verstärkten BIG2-vermittelten ARF-Proteinaktivierung führen kann. Darüber hinaus dient das Membranphospholipid PIP2 dazu, sowohl ARF-Proteine als auch BIG2 an die Plasmamembran zu rekrutieren und die GEF-Aktivität durch räumliche Nähe zu optimieren. Metallionen wie Zn2+ können allosterische Veränderungen in BIG2 hervorrufen, die seine Interaktion mit ARF-Proteinen verbessern, während Ca2+/Calmodulin-Komplexe die GEF-Funktion von BIG2 ebenfalls verstärken können, indem sie die Interaktionen mit ARF-Proteinen fördern und ARF in seiner GTP-gebundenen Form stabilisieren.

Ein weiteres Beispiel für die Komplexität der BIG2-Regulierung sind Aktivatoren, die das Protein indirekt über vorgeschaltete Signalwege oder die Dynamik des Zytoskeletts beeinflussen. Clostridium difficile Toxin B beispielsweise verändert das Aktin-Zytoskelett durch Inaktivierung von Rho-Proteinen, was zu einer erhöhten BIG2-Aktivität führen kann. Das Signalmolekül Stickstoffmonoxid kann die GEF-Aktivität von BIG2 durch S-Nitrosylierung von Cysteinresten auf BIG2- oder ARF-Proteinen verstärken und so deren Interaktion verbessern. Lysophosphatidsäure aktiviert G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die zu einer Rho-Aktivierung und einer Umlagerung des Aktin-Zytoskeletts führen, was indirekt die BIG2-Aktivität fördert. Die Verwendung eines anderen GTP-Analogons, Guanosin-5'-O-(3-Thio)triphosphat, fördert auf ähnliche Weise die GEF-Funktion von BIG2, indem es den GTP-gebundenen ARF-Zustand nachahmt. Der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) löst durch die Aktivierung von Rezeptortyrosinkinasen Signalkaskaden aus, die in einer ARF-Aktivierung gipfeln können, wodurch die Rolle von BIG2 bei der Erleichterung der GTP-Bindung von ARF-Proteinen verstärkt wird. Zusammengenommen bilden diese verschiedenen Moleküle die BIG2-Aktivatoren, von denen jeder durch verschiedene direkte und indirekte Mechanismen zur Verstärkung der GEF-Aktivität von BIG2 beiträgt.