ATF-6 Inhibitoren

Gängige ATF-6 Inhibitors sind unter underem AEBSF hydrochloride CAS 30827-99-7, E-64 CAS 66701-25-5, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Kifunensine CAS 109944-15-2 und Brefeldin A CAS 20350-15-6.

Chemische Inhibitoren von ATF-6 können ihre hemmende Wirkung über verschiedene Mechanismen entfalten, die die Aktivierung und Funktion des Proteins in der zellulären Umgebung stören. AEBSF, ein Serinproteaseinhibitor, verhindert die proteolytische Aktivierung von ATF-6, die ein notwendiger Schritt für seine Funktion als Reaktion auf Stress im endoplasmatischen Retikulum (ER) ist. In ähnlicher Weise unterbricht E-64 durch die irreversible Hemmung von Cysteinproteasen die proteolytische Verarbeitung von ATF-6, die für seine Aktivierung entscheidend ist. ALLN, der Calpain-Inhibitor I, zielt auf Calpains und die proteasomalen Abbauwege ab, die beide an der Spaltung und Regulierung von ATF-6 beteiligt sind, was zu dessen Hemmung führt. MG-132 hemmt ATF-6 weiter, indem es das Proteasom hemmt, das für den Abbau fehlgefalteter Proteine verantwortlich ist und auch die zytoplasmatische Domäne von ATF-6 abbauen könnte, wodurch seine Transkriptionsaktivität verringert würde.

Kifunensin und Tunicamycin stören die Glykosylierungsprozesse; da ATF-6 für seine Funktion eine ordnungsgemäße Glykosylierung benötigt, führt die Störung durch diese Chemikalien zu seiner Hemmung. Brefeldin A unterbricht den ER-to-Golgi-Traffic, einen für die Aktivierung von ATF-6 wesentlichen Weg. Diese Störung verhindert, dass ATF-6 das Golgi erreicht, wo es zu seiner aktiven Form verarbeitet wird. Durch die Hemmung von SERCA löst Thapsigargin ER-Stress aus, der zum Abbau von ATF-6 führen kann, bevor es funktionell aktiv wird. Salubrinal und Guanabenz verlängern den Phosphorylierungszustand von eIF2α, eine Modifikation, die für die ATF-6-Aktivierung während ER-Stress erforderlich ist; daher führt ihre Wirkung zur Hemmung von ATF-6. Sephin1 zielt ebenfalls auf die Phosphorylierung von eIF2α ab und sorgt dafür, dass ATF-6 inaktiv bleibt, indem es die Abschwächung der für seine Aktivierung erforderlichen Stresssignale verhindert. ISRIB schließlich hemmt die Aktivierung von ATF-6, indem es die Auswirkungen der eIF2α-Phosphorylierung, die für die Funktion von ATF-6 von entscheidender Bedeutung ist, rückgängig macht und so ATF-6 in einem inaktiven Zustand hält. Jede dieser Chemikalien wirkt auf spezifische Signalwege oder zelluläre Prozesse, die eng mit dem ordnungsgemäßen Funktionieren von ATF-6 verbunden sind, was zu dessen Hemmung führt.