ATF-6 Aktivatoren

Gängige ATF-6 Activators sind unter underem Tunicamycin CAS 11089-65-9, Thapsigargin CAS 67526-95-8, Brefeldin A CAS 20350-15-6, 2-Deoxy-D-glucose CAS 154-17-6 und MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6.

ATF-6-Aktivatoren sind eine Reihe chemischer Verbindungen, die die funktionelle Aktivität von ATF-6 erhöhen, indem sie das Protein in seiner Rolle innerhalb der "Unfolded Protein Response" (UPR) aktivieren. Tunicamycin hemmt die N-gebundene Glykosylierung und führt so zu einer Anhäufung fehlgefalteter Proteine im endoplasmatischen Retikulum (ER), was ein direktes Signal für die ATF-6-Aktivierung ist, um den Stress zu lindern. In ähnlicher Weise unterbricht Thapsigargin durch Hemmung der Kalzium-ATPase des ER die Kalziumspeicherung und löst ER-Stress aus, was als starker Aktivator von ATF-6 wirkt. Brefeldin A und 2-Desoxyglukose führen durch die Unterbrechung des ER-Golgi-Traffics bzw. durch die Hemmung der Glykolyse zu zellulären Bedingungen, die eine ATF-6-vermittelte Abhilfe erfordern. Darüber hinaus führt die Verwendung von Dithiothreitol, das die Bildung von Proteindisulfidbindungen beeinträchtigt, und MG132, das den proteasomalen Abbau von Proteinen verhindert, zu einem Rückstau bei der Proteinfaltung im ER, was ATF-6 zusätzlich zwingt, aktiv zu werden.

Der Funktionszustand von ATF-6 wird auch durch chemische Modulatoren beeinflusst, die indirekt ER-Stress auslösen oder der Zelle helfen, diesen Stress zu bewältigen. A23187 und Homocystein erhöhen beide die intrazellulären Bedingungen, die eine ATF-6-Aktivierung signalisieren, wobei A23187 den Kalziumspiegel moduliert und Homocystein aufgrund seiner metabolischen Auswirkungen mit ER-Stress in Verbindung gebracht wird. 4-Phenylbutyrat und Tauroursodeoxycholsäure (TUDCA) wirken zwar in erster Linie als chemische Chaperone, können aber paradoxerweise die ATF-6-Aktivität erhöhen, indem sie die Effizienz der Proteinfaltung verbessern, was wiederum zu subtilen ER-Stressreaktionen führen kann, die ATF-6 auslösen. Schließlich können Salubrinal und Lithiumchlorid durch Hemmung der eIF2α-Deposphorylierung bzw. Modulation der GSK-3β-Signalisierung ein zelluläres Umfeld schaffen, das die ATF-6-Aktivierung begünstigt, und so das Repertoire der ATF-6-Aktivatoren vervollständigen, die an dem komplizierten Balanceakt der Proteinhomöostase im ER beteiligt sind.