AFG3L1 Inhibitoren

Gängige AFG3L1 Inhibitors sind unter underem Oligomycin A CAS 579-13-5, MLN8237 CAS 1028486-01-2, Parthenolide CAS 20554-84-1, Concanamycin A CAS 80890-47-7 und Epoxomicin CAS 134381-21-8.

Chemische Inhibitoren der AFG3-ähnlichen AAA-ATPase 1 können die Funktion des Proteins über verschiedene Mechanismen beeinträchtigen, in erster Linie durch Veränderung der mitochondrialen Umgebung oder durch direkte Hemmung molekularer Wege, die für seine Aktivität entscheidend sind. Oligomycin A zum Beispiel hemmt direkt die mitochondriale ATP-Synthase, was zu einem Rückgang der ATP-Produktion führt. Da die AFG3-ähnliche AAA-ATPase 1 für ihre Funktion ATP benötigt, kann eine Verringerung des ATP-Spiegels die ATPase-Aktivität des Proteins hemmen. In ähnlicher Weise wirkt Concanamycin A indirekt auf das Protein, indem es die V-ATPasen hemmt, die für die Aufrechterhaltung des Säuregehalts der intrazellulären Organellen, einschließlich der Mitochondrien, unerlässlich sind. Der veränderte pH-Wert kann die Funktionalität der AFG3-ähnlichen AAA ATPase 1 beeinträchtigen. Eine weitere Verbindung, CCCP, stört das mitochondriale Membranpotenzial durch Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung, die für die Aufrechterhaltung des elektrochemischen Gradienten, der von mitochondrialen Proteinen, einschließlich der AFG3-ähnlichen AAA-ATPase 1, benötigt wird, von grundlegender Bedeutung ist.

Proteasom-Inhibitoren wie Epoxomicin, Bortezomib und MG-132 können die Aktivität des Proteins weiter beeinträchtigen und zu einer Anhäufung fehlgefalteter oder geschädigter Proteine in der Zelle führen, wodurch der Weg des Proteinabbaus, an dem die AFG3-ähnliche AAA-ATPase 1 beteiligt ist, überlastet wird. Dies kann das Protein indirekt hemmen, indem es daran gehindert wird, seine Rolle bei der mitochondrialen Protein-Qualitätskontrolle angemessen zu erfüllen. In ähnlicher Weise kann mdivi-1 durch die Hemmung der mitochondrialen Teilung das regelmäßige Gleichgewicht der mitochondrialen Dynamik stören und dadurch möglicherweise die funktionelle Aktivität der AFG3-ähnlichen AAA-ATPase 1 im Prozess der mitochondrialen Wartung beeinträchtigen. Andere Verbindungen wie Alisertib und Parthenolid wirken eher indirekt: Alisertib durch Hemmung der Aurora-Kinase A, die an der mitochondrialen Dynamik beteiligt ist, und Parthenolid durch Hemmung des NF-kB-Signalwegs, der die Funktion und den Erhalt der Mitochondrien beeinflussen kann. Schließlich unterbricht Chloroquin die Lysosomenansäuerung und den Autophagieprozess, der mit dem mitochondrialen Qualitätskontrollnetzwerk verbunden ist, zu dem die AFG3-ähnliche AAA-ATPase 1 gehört, und beeinträchtigt somit die Rolle des Proteins bei der mitochondrialen Wartung.