UBE2B活性化剤は、ユビキチン-プロテアソーム系および関連する細胞経路に影響を与える様々なメカニズムを通じて、間接的にUBE2Bの機能的活性を増強する多様な化合物群である。MG132、ボルテゾミブ(別名ベルケイド)、ラクタシスチンのようなプロテアソーム阻害剤は、このプロセスにおいて重要な役割を果たしている。これらの阻害剤は、細胞内にユビキチン化タンパク質を蓄積させるため、UBE2Bのユビキチン結合活性に対する要求が高くなる。同様に、LeupeptinとWithaferin Aは、それぞれプロテアーゼ活性を阻害し、プロテアソーム阻害を誘導することによって、タンパク質の恒常性維持におけるUBE2Bの機能に対する要求の増大に寄与する。同様に、PYR-41は、上流のユビキチン活性化酵素E1を阻害することにより、ユビキチン化の初期段階を阻害し、その結果、UBE2Bが介在するユビキチン化活性が代償的に増加する。
さらに、サリドマイド、MLN4924、ツニカマイシンなどの化合物は、関連する細胞経路への影響を通じて間接的にUBE2B活性を調節する。サリドマイドによるユビキチン・プロテアソーム系への影響、MLN4924によるNEDD8活性化酵素の阻害、チュニカマイシンによる小胞体ストレスの誘導はすべて、タンパク質のユビキチン化におけるUBE2Bへの依存を高めることにつながる。さらに、クロロキンおよびオリゴマイシンは、それぞれリソソーム機能およびATP合成を阻害することにより、UBE2B活性を増強する。これらの障害は細胞ストレスを引き起こし、細胞の依存性をさらにUBE2Bが重要な構成要素であるユビキチン-プロテアソーム経路へとシフトさせる。これらのUBE2Bアクチベーターは、タンパク質分解経路や細胞ストレス応答に対する標的効果を通じて、細胞タンパク質のバランスを維持するために重要なUBE2Bの機能を促進する。
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