TRIM65 Inibidores

Os inibidores comuns do TRIM65 incluem, entre outros, o MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, a Lactacistina CAS 133343-34-7, a Epoxomicina CAS 134381-21-8, o Bortezomib CAS 179324-69-7 e o MLN 4924 CAS 905579-51-3.

Os inibidores químicos do TRIM65 podem modular a atividade da proteína interferindo com o sistema ubiquitina-proteassoma, que é fundamental para a degradação da proteína. Compostos como MG132, Lactacistina, Epoxomicina, Bortezomib, Oprozomib, Carfilzomib, Marizomib e Withaferin A têm como alvo a função do proteassoma. Estes inibidores actuam ligando-se ao proteassoma e paralisando as suas capacidades de degradação das proteínas. Uma vez que o TRIM65 funciona como uma ubiquitina ligase E3, marcando as proteínas para degradação, a inibição do proteassoma leva a uma acumulação de proteínas que o TRIM65 marcou com ubiquitina. Esta acumulação ocorre porque as proteínas marcadas já não podem ser degradadas pelo proteassoma comprometido. Por exemplo, o MG132 faz isso ligando-se reversivelmente ao sítio catalítico do proteassoma, enquanto a Lactacistina forma uma ligação irreversível, ambas levando a resultados semelhantes em relação à atividade do TRIM65.

Noutra frente, o MLN4924 adopta uma abordagem diferente ao inibir a enzima activadora NEDD8. Uma vez que a atividade do TRIM65 depende do processo de neddilação, que é crucial para o funcionamento das E3 ubiquitina ligases, a ação do MLN4924 impede o TRIM65 de ligar moléculas de ubiquitina aos seus substratos. Isto interrompe diretamente o processo de ubiquitinação. Em contrapartida, a Cloroquina e a Concanamicina A intervêm numa via de degradação diferente - a lisossomal. A cloroquina aumenta o pH nos lisossomas, o que pode impedir a degradação das proteínas que o TRIM65 visa destruir por esta via. Do mesmo modo, a Concanamicina A, um inibidor específico das V-ATPases, interrompe a acidificação dos lisossomas, que é essencial para a sua atividade de degradação das proteínas. Embora a TRIM65 esteja principalmente associada à degradação proteasómica, a sua interação com as vias lisossómicas também pode ser significativa.