TRIM6-TRIM34 アクチベーター

一般的なTRIM6-TRIM34活性化物質としては、フォルスコリンCAS 66575-29-9、8-Bromo-cAMP CAS 76939-46-3、イソプロテレノール塩酸塩CAS 51-30-9、PGE2 CAS 363-24-6およびIBMX CAS 28822-58-4が挙げられるが、これらに限定されない。

TRIM6-TRIM34は、E3ユビキチンリガーゼ活性を増強するために、様々な細胞内シグナル伝達経路を調節することによって機能する。フォルスコリンはアデニル酸シクラーゼを直接活性化することによって作用し、細胞内のcAMPレベルを上昇させる。このcAMPの上昇は、細胞内の様々な基質をリン酸化することで知られるキナーゼであるプロテインキナーゼA（PKA）を活性化する。PKAが介在するリン酸化イベントは、TRIM6-TRIM34と相互作用するタンパク質の修飾につながり、それによってリガーゼ活性が増強されるため、極めて重要である。同様に、細胞透過性のcAMPアナログである8-Bromo-cAMPは、cAMPの作用を模倣してPKAを活性化し、TRIM6-TRIM34シグナル伝達経路の一部であるタンパク質のリン酸化をもたらす。イソプロテレノールとPGE2も、それぞれβアドレナリン受容体とPGE2受容体の活性化を通してではあるが、cAMPレベルを上昇させ、PKAの活性化とそれに続くリン酸化事象につながるカスケードを引き起こし、TRIM6-TRIM34の活性化を助ける。

IBMXとロリプラムは、cAMPを分解する酵素であるホスホジエステラーゼを阻害することによって作用する。cAMPの分解を阻害することで、これらの阻害剤は間接的にPKAの活性化と、それに続くTRIM6-TRIM34と相互作用して活性化しうる基質のリン酸化に寄与する。このプロセスにおける特異性は、ホスホジエステラーゼの特定のクラスであるPDE4を選択的に阻害するロリプラムによってもたらされる。一方、サルブリナルはeIF2αの脱リン酸化を阻害することにより、TRIM6-TRIM34の活性化を含むストレス応答経路を活性化することができる。タプシガルギンとイオノマイシンは、細胞内カルシウムレベルを上昇させることにより、TRIM6-TRIM34に関連するタンパク質をリン酸化するカルシウム依存性キナーゼを活性化することができる。最後に、Calyculin Aはプロテインホスファターゼ1および2Aを阻害し、その結果、細胞内タンパク質のリン酸化状態が全体的に上昇し、そのうちのいくつかはTRIM6-TRIM34のリガーゼ活性の増強に関与している可能性がある。