TMEM175 アクチベーター

一般的なTMEM175活性化剤としては、Teneligliptin CAS 760937-92-6（遊離塩基）、K-252a CAS 99533-80-9、2-APB CAS 524-95-8、Bithionol CAS 97-18-7およびVerapamil CAS 52-53-9が挙げられるが、これらに限定されない。

TMEM175の化学的活性化剤は、リソソーム膜を横切ってカリウムイオンを伝導するチャネルの能力を増強する様々な方法を利用している。例えば、ML335はTMEM175を直接標的とし、チャネルを開いた状態で安定化させ、K+イオンの流れを促進する。同様に、ML402は選択的活性化剤として働き、チャネルに結合してその開口確率を高める。やや逆説的ではあるが、従来カリウムチャネル遮断薬として認められてきたクロフィリウムトシレートは、ある濃度ではチャネルのゲーティングダイナミクスを変化させることによりTMEM175を活性化し、K+電流を増大させることがわかった。NS8593塩酸塩は、中心孔から離れた部位に結合することによりTMEM175の活性化に寄与し、チャネルのゲート特性を調整して開口状態を好むようにする。

活性化メカニズムの多様性をさらに拡大すると、GW274150は誘導性一酸化窒素合成酵素を阻害することによって間接的にTMEM175を刺激し、そうでなければチャネルを阻害しうる一酸化窒素レベルを低下させる。ジヒドロカイニン酸は細胞外のグルタミン酸を増加させ、リソソーム膜の脱分極とそれに伴うTMEM175の活性化を引き起こす。ビチオノールはリソソームのpHを変化させ、TMEM175の制御に重要なプロトン勾配に影響を与える。塩酸ベラパミルは、主にカルシウムチャネルの調節に関連するが、リソソームコンパートメント内のイオンバランスに影響を与えることによってもTMEM175を活性化することができる。ジンクピリチオンはTMEM175の調節部位に結合し、ゲーティング動態を変化させ、チャネル開口を促進する。ハルメンはリソソーム内の酸化還元状態に影響を与え、TMEM175のコンフォメーション変化を誘導して開口状態を促進する。最後に、塩酸デシプラミンとフルフェナム酸は、それぞれリソソーム膜と膜貫通電場に影響を与え、TMEM175の開口状態を促進し、カリウムイオンの伝導を促進する。