TFIIIB Inhibitoren

Gängige TFIIIB Inhibitors sind unter underem Triptolide CAS 38748-32-2, α-Amanitin CAS 23109-05-9, DRB CAS 53-85-0, Actinomycin D CAS 50-76-0 und Camptothecin CAS 7689-03-4.

Chemische Hemmstoffe von TFIIIB zielen auf verschiedene Aspekte der Transkriptionsmaschinerie und damit verbundene zelluläre Prozesse ab, um eine Hemmung zu erreichen. Triptolid hemmt direkt die Aktivität der RNA-Polymerase II, die für die Transkriptionsaktivität von TFIIIB entscheidend ist, was zu einer Verringerung seiner Funktion führt. In ähnlicher Weise bindet α-Amanitin an die RNA-Polymerase II und hemmt sie, was zu einem Stopp der Transkription führt, von der TFIIIB abhängig ist. DRB, bekannt als 5,6-Dichlor-1-β-D-ribofuranosylbenzimidazol, hemmt die Phosphorylierung der RNA-Polymerase II, eine wesentliche posttranslationale Modifikation, die für die Verlängerung der Transkription erforderlich ist, und behindert damit die Funktion von TFIIIB. Actinomycin D interkaliert in die DNA und verhindert so die Bildung des Transkriptionskomplexes, zu dem TFIIIB gehört, während Camptothecin den DNA-Topoisomerase-I-Komplex einschließt und so das Fortschreiten der Transkription unter Beteiligung von TFIIIB verhindert. Flavopiridol hemmt CDK9, einen Teil des positiven Transkriptionsdehnungsfaktors b (P-TEFb), der wiederum für die volle Funktionsfähigkeit von TFIIIB erforderlich ist.

Weitere hemmende Wirkungen auf TFIIIB werden durch Wirkstoffe erzielt, die auf die DNA-Topologie und die Chromatinstruktur abzielen. ICRF-193 und ICRF-187 binden beide an die DNA-Topoisomerase II, ein Enzym, das den topologischen Zustand der DNA moduliert, der für die Transkription durch die RNA-Polymerase II und damit für die Aktivität von TFIIIB von wesentlicher Bedeutung ist. Leptomycin B unterbricht den Kernexport durch Bindung an Exportin, was zu einer Abnahme der Verfügbarkeit bestimmter Transkriptionsfaktoren im Kern führt und möglicherweise die Aktivität von TFIIIB aufgrund einer unzureichenden Konzentration von Transkriptionsfaktoren verringert. Cordycepin führt zu einer vorzeitigen Beendigung der mRNA-Synthese, was zu einer Verringerung der Transkriptionsaktivität von TFIIIB führen kann. Trichostatin A hemmt Histondeacetylasen und verursacht dadurch Veränderungen in der Chromatinarchitektur, die zu einer verringerten Transkriptionsaktivität von TFIIIB führen können. Oxaliplatin schließlich bildet DNA-Addukte und Zwischenstrangvernetzungen, die die RNA-Polymerase II hemmen und damit die Transkriptionsaktivität von TFIIIB beeinträchtigen. Jede dieser Chemikalien übt ihre hemmende Wirkung durch unterschiedliche Wechselwirkungen mit der Transkriptionsmaschinerie oder dem DNA-Substrat aus, wodurch letztlich die Funktionsfähigkeit von TFIIIB verringert wird.