SLX1A/B_SLX1 Inibidores

Os inibidores comuns de SLX1A/B_SLX1 incluem, entre outros, a camptotecina CAS 7689-03-4, o etoposido (VP-16) CAS 33419-42-0, a mitomicina C CAS 50-07-7, a hidroxiureia CAS 127-07-1 e a cisplatina CAS 15663-27-1.

A camptotecina e o etoposido são inibidores da topoisomerase que introduzem quebras no ADN. Estas quebras tornam-se as lesões que o complexo SLX1A/B_SLX1 é recrutado para reparar. O aumento da frequência destas lesões pode saturar a capacidade de reparação da célula, conduzindo a uma inibição indireta do complexo, uma vez que este fica sobrecarregado com substrato. Do mesmo modo, a Mitomicina C e a Cisplatina, ao formarem ligações cruzadas e aductos de ADN, respetivamente, também impõem uma carga pesada ao sistema de reparação do ADN. A função do complexo é indiretamente prejudicada, uma vez que luta para acompanhar a procura de reparação, podendo perturbar o ciclo celular normal e conduzir à morte celular se os danos forem irreparáveis. Outros inibidores, como a hidroxiureia, reduzem a disponibilidade de trifosfatos de desoxinucleótidos (dNTP), os blocos de construção do ADN, através da inibição da ribonucleótido redutase. Esta limitação pode afetar indiretamente o complexo SLX1A/B_SLX1, uma vez que a síntese de ADN durante a reparação fica comprometida. Do mesmo modo, a afidicolina, ao paralisar a atividade da ADN polimerase, conduz ao stress da replicação e à acumulação de forquilhas de replicação paralisadas, que são substratos para o complexo SLX1A/B_SLX1. O consequente atraso pode esgotar a capacidade de reparação do complexo.

Os inibidores que têm como alvo moléculas de sinalização fundamentais na resposta aos danos no ADN, como o inibidor da ATR VE-821 e o KU-55933, que inibe a quinase ATM, perturbam os mecanismos reguladores afinados que coordenam a reparação do ADN. Estas perturbações podem afetar indiretamente o complexo SLX1A/B_SLX1, alterando o seu recrutamento ou atividade em resposta a danos. O NU7441, um inibidor da DNA-PKcs, e o Mirin, um inibidor do MRE11, afectam as vias que se cruzam com as que requerem o complexo SLX1A/B_SLX1, modulando assim a sua atividade através de alterações na dinâmica das vias. Por último, B02, um inibidor de RAD51, impede uma das proteínas-chave envolvidas na recombinação homóloga, um processo no qual o complexo SLX1A/B_SLX1 também está envolvido. Esta inibição pode levar a um aumento da carga de trabalho de reparação do ADN para o complexo, conduzindo mais uma vez a uma forma indireta de inibição, uma vez que o complexo é confrontado com um número excessivo de substratos.