Los activadores químicos de la SAMD5 incluyen una variedad de compuestos que potencian la función de la proteína a través de diferentes vías bioquímicas. La forskolina, conocida por su capacidad para activar la adenilil ciclasa, aumenta los niveles intracelulares de AMPc, que posteriormente activan la proteína cinasa A (PKA). A continuación, la PKA fosforila proteínas diana, lo que puede conducir a la activación de SAMD5. Del mismo modo, el dibutiril-cAMP, un análogo del AMPc permeable a la membrana, activa la PKA, lo que puede conducir a la fosforilación y posterior activación de la SAMD5. Otro activador, el forbol 12-miristato 13-acetato (PMA), se dirige a la proteína cinasa C (PKC), que también fosforila y activa la SAMD5. La ionomicina, al aumentar los niveles de calcio intracelular, activa las quinasas dependientes de la calmodulina (CaMK), que a su vez pueden fosforilar y activar la SAMD5. Elapsigargina desencadena un aumento del calcio citosólico al inhibir la bomba de calcio del retículo endoplásmico, lo que provoca la activación de CaMK y la posible fosforilación de SAMD5.
Además, el ácido okadaico, que inhibe las proteínas fosfatasas PP1 y PP2A, mantiene las proteínas en estado fosforilado, entre las que puede encontrarse la SAMD5, preservando así su forma activa. La bisindolilmaleimida I, a determinadas concentraciones, puede activar paradójicamente la PKC y, en consecuencia, la SAMD5. La anisomicina activa las vías de la MAP quinasa, que incluyen quinasas que fosforilan y activan la SAMD5. La caliculina A, al inhibir la desfosforilación de las proteínas, mantiene indirectamente la fosforilación y activación de la SAMD5. La estaurosporina, en bajas concentraciones, activa la PKC que, a su vez, puede conducir a la fosforilación y activación de la SAMD5. El cloruro de litio, a través de la inhibición de GSK-3, activa las proteínas dentro de la vía de señalización Wnt, que puede incluir SAMD5.
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