PRPF3阻害剤

一般的なPRPF3阻害剤としては、Pladienolide B CAS 445493-23-2、Madrasin CAS 374913-63-0、Spliceostatin A CAS 391611-36-2、Isoginkgetin CAS 548-19-6およびHerboxidiene CAS 142861-00-5が挙げられるが、これらに限定されない。

PRPF3の化学的阻害剤は、スプライシング・マシーナリーの様々な側面を標的としている。スプライシング・マシーナリーは、mRNA成熟のための複雑で不可欠な細胞内プロセスであり、その中でPRPF3は重要な役割を果たしている。Pladienolide B、Meayamycin B、Madrasin、Spliceostatin A、E7107は、スプライソソーム複合体に対する正確な作用で注目されている。これらの化合物はスプライシング機構の異なる構成要素に結合し、特にSF3B複合体に影響を及ぼす。これらの化学物質がスプライソソームに結合すると、スプライソソームの適切な組み立てと機能が阻害され、RNAスプライシングが阻害される。PRPF3はスプライソソームの操作に不可欠であるため、これらの化学物質の作用はその機能阻害をもたらす。スプライソソーム複合体を不安定化または変化させることにより、これらの阻害剤はPRPF3が成熟RNA転写産物を生成する上で重要なステップであるイントロンの除去やエキソンのライゲーションにおいてその役割を果たすことを妨げる。

イソギンクゲチンとヘルボキシジエンもスプライシングプロセスを阻害するが、そのメカニズムは少し異なる。イソギンクゲチンはスプライソソームの形成を阻害し、PRPF3が機能的なスプライソソームに組み込まれるのを妨げる。一方、ヘルボキシジエンはスプライソソームの機能を直接阻害し、これにはPRPF3の活性も含まれる。プラセチンAとプラセチンBは、阻害の範囲を前駆体mRNAの合成を担う酵素であるRNAポリメラーゼIIにまで広げる。RNAポリメラーゼIIを阻害することにより、これらの化学物質はPRPF3が作用するのに不可欠な前駆体mRNAの利用可能性を制限する。同様に、テトロカルシンAはRNAポリメラーゼIに作用し、rRNA前駆体のレベルを低下させ、それによってPRPF3が通常行うであろうスプライシング活性を間接的に抑制する。最後に、GEX1AはRNAポリメラーゼIIの機能を低下させ、スプライシングのためのプレmRNAのプールを再び制限し、その過程でPRPF3の活性を間接的に阻害する。これらの化学物質はそれぞれ、RNAプロセシング経路の異なる構成要素や段階に特異的に作用し、PRPF3の機能阻害を確実にする。