PPC Synthetase Inhibidores

Entre los inhibidores comunes de la PPC sintetasa se incluyen, entre otros, el metotrexato CAS 59-05-2, la aminopterina CAS 54-62-6, el pemetrexed disódico CAS 150399-23-8, el fluorouracilo CAS 51-21-8 y la 6-mercaptopurina CAS 50-44-2.

Los inhibidores químicos de la fosforibosil pirofosfato sintetasa (PPCS) pueden ejercer sus efectos inhibidores a través de diversos mecanismos bioquímicos, principalmente influyendo en la disponibilidad de los sustratos necesarios para la función de la enzima. El metotrexato y la aminopterina, como análogos del folato, interfieren con la dihidrofolato reductasa (DHFR), una enzima fundamental para mantener la reserva de tetrahidrofolato. Este pool es crucial para la síntesis de nucleótidos de purina, que sirven como sustratos para la PPCS. En consecuencia, la actividad de la PPCS se reduce debido a un déficit de sustrato. Del mismo modo, el pemetrexed actúa inhibiendo varias enzimas dependientes del folato, incluida la DHFR, lo que provoca una disminución de los nucleótidos de purina y afecta indirectamente a la actividad de la PPCS.

Siguiendo con los análogos de las purinas, la 6-mercaptopurina y su profármaco azatioprina, tras su activación metabólica, se incorporan a los ácidos nucleicos e interrumpen la síntesis de purinas mediante una inhibición por retroalimentación. Esta alteración conduce a una reducción de la reserva de nucleótidos de purina, que son sustratos para el PPCS, disminuyendo así su actividad. El micofenolato mofetilo y la ribavirina actúan sobre la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), una enzima implicada en la síntesis de los nucleótidos de guanina. Al inhibir la IMPDH, estos fármacos agotan los nucleótidos de guanina, limitando la disponibilidad de sustrato para la PPCS y, por tanto, disminuyendo su función. La hidroxiurea adopta un enfoque diferente al dirigirse a la ribonucleótido reductasa, lo que reduce la reserva de desoxirribonucleótidos, que también son sustratos de la PPCS, y provoca una inhibición indirecta de la enzima. Por último, los análogos de nucleósidos como la Clofarabina y la Fludarabina se fosforilan a formas activas que inhiben la ADN polimerasa y la ribonucleótido reductasa, provocando una disminución de las reservas de desoxirribonucleótidos. Del mismo modo, la cladribina se fosforila y se incorpora al ADN, lo que puede provocar la inhibición de la PPCS al reducir la disponibilidad de sustratos de nucleótidos. Todos estos agentes, a través de sus distintas vías bioquímicas, convergen en un resultado común: la inhibición funcional de la PPCS mediante la disminución del pool de sustratos nucleotídicos necesarios para su actividad enzimática.