PDH-E1β阻害剤

一般的なPDH-E1β阻害剤には、ラジシコール（CAS 12772-57-5）、ノボビオシン（CAS 303-81-1）、トリアクシンC溶液（DMSO中）（CAS 76896-80-5）、オキサム酸（CAS 471-47-6）、α-シアノ-4-ヒドロキシシンナミック酸（CAS 28166-）などがあるが、これらに限定されるものではない。DMSO CAS 76896-80-5、オキサム酸 CAS 471-47-6、α-シアノ-4-ヒドロキシシンナミック酸 CAS 28166-41-8などがある。

PDH-E1βの化学的阻害剤は、細胞内でのPDH-E1βの活性と制御の様々な側面を標的とする。RadicicolとNovobiocinは、PDH-E1βをリン酸化するキナーゼを含む様々なクライアントタンパク質のフォールディングと機能を補助するシャペロンタンパク質であるHsp90と相互作用する。これらの結合はHsp90の機能を破壊し、これらのキナーゼの不安定化と活性低下につながる可能性があり、それによってPDH-E1βのリン酸化と阻害が減少する。

さらに、Triacsin Cは長鎖アシル-CoA合成酵素を阻害し、PDH-E1βのアセチル化と阻害に必要なアシル-CoAのレベルを低下させる。オキサミン酸は乳酸デヒドロゲナーゼの競合的阻害剤として作用し、ピルビン酸平衡をPDH-E1βから乳酸生成の方にシフトさせる。乳酸デヒドロゲナーゼを阻害することにより、オキサミン酸はピルビン酸の蓄積を引き起こし、PDH-E1βのフィードバック阻害をもたらす。同様に、α-シアノ-4-ヒドロキシシンナメートは、ミトコンドリアのピルビン酸担体を阻害し、PDH-E1βが作用するミトコンドリアへのピルビン酸輸送を減少させ、その結果、基質の利用可能性を制限することによって酵素を阻害する。α-ケト酪酸はPDH-E1βの活性部位でピルビン酸と競合し、酵素の正常な反応を阻害する。フェニル酪酸は、グルタミン代謝を阻害することにより、TCAサイクルの基質の産生を減少させ、サイクルを通過する基質フラックスの減少によりPDH-E1βの活性を低下させる。フマル酸モノメチルはTCAサイクルのコハク酸デヒドロゲナーゼを阻害するため、サイクルの中間体のバランスが崩れ、間接的にPDH-E1β活性に影響を及ぼす可能性がある。ゴシポールは様々なデヒドロゲナーゼを標的とし、そのデヒドロゲナーゼ活性を阻害することによってPDH-E1βを阻害する可能性がある。最後に、メナジオンが酸化還元サイクルを通じてチオール基を枯渇させ、PDH-E1βのようなチオール依存性酵素の触媒機構を混乱させ、その阻害につながる可能性がある。