PDH-E1β Inibidores

Os inibidores comuns da PDH-E1β incluem, entre outros, Radicicol CAS 12772-57-5, Novobiocina CAS 303-81-1, Solução de Triacsina C em DMSO CAS 76896-80-5, Ácido oxâmico CAS 471-47-6 e Ácido α-ciano-4-hidroxicinâmico CAS 28166-41-8.

Os inibidores químicos da PDH-E1β visam vários aspectos da sua atividade e regulação no interior da célula. O Radicicol e a Novobiocina interagem com a Hsp90, uma proteína chaperona que ajuda na dobragem e na função de uma variedade de proteínas clientes, incluindo cinases que fosforilam a PDH-E1β. A sua ligação perturba a função da Hsp90, levando potencialmente à desestabilização e à diminuição da atividade destas cinases, reduzindo assim a fosforilação e a inibição da PDH-E1β.

Além disso, a Triacsina C inibe a acil-CoA sintetase de cadeia longa, diminuindo assim os níveis de acil-CoA, que são necessários para a acetilação e inibição da PDH-E1β. O oxamato actua como um inibidor competitivo da lactato desidrogenase, o que desloca o equilíbrio do piruvato para a formação de lactato, afastando-o da PDH-E1β. Ao inibir a desidrogenase láctica, o oxamato pode levar à acumulação de piruvato, o que resulta numa inibição por retroação da PDH-E1β. Do mesmo modo, o α-ciano-4-hidroxicinamato bloqueia o transportador mitocondrial de piruvato, reduzindo o transporte de piruvato para as mitocôndrias onde a PDH-E1β actua, inibindo assim a enzima ao limitar a disponibilidade do seu substrato. O α-cetobutirato compete com o piruvato no local ativo da PDH-E1β, impedindo a enzima de catalisar a sua reação normal. O fenilbutirato, ao inibir o metabolismo da glutamina, reduz a produção de substratos para o ciclo TCA, o que pode diminuir a atividade da PDH-E1β devido à redução do fluxo de substratos através do ciclo. O fumarato de monometilo inibe a succinato desidrogenase no ciclo TCA, o que pode causar um desequilíbrio nos intermediários do ciclo que afecta indiretamente a atividade da PDH-E1β. O gossipol tem como alvo várias desidrogenases e poderia inibir a PDH-E1β interferindo na sua atividade de desidrogenase. Por último, a menadiona esgota os grupos tiol através do ciclo redox, perturbando potencialmente o mecanismo catalítico de enzimas dependentes de tiol como a PDH-E1β, levando à sua inibição.