PARP-2 Inhibitoren

Gängige PARP-2 Inhibitors sind unter underem ABT-888 CAS 912445-05-7, Rucaparib CAS 283173-50-2, Niraparib CAS 1038915-60-4, Talazoparib CAS 1207456-01-6 und 4-[4-Fluoro-3-[(4-methoxypiperidin-1-yl)carbonyl]benzyl]phthalazin-1(2H)-one CAS 1174043-16-3.

Poly(ADP-Ribose) Polymerase 2 (PARP-2) ist ein Kernenzym, das eine entscheidende Rolle bei der zellulären Reaktion auf DNA-Schäden und der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität spielt. Als Mitglied der PARP-Enzymfamilie ist PARP-2 hauptsächlich an der Reparatur von Einzelstrang-DNA-Brüchen (SSBs) durch den Prozess der Basenexzisionsreparatur (BER) beteiligt. Bei der Erkennung von DNA-Schäden katalysiert PARP-2 die Übertragung von ADP-Ribose-Einheiten von Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) auf Zielproteine, einschließlich sich selbst, und bildet Poly(ADP-Ribose)-Ketten (PAR). Diese PAR-Ketten dienen als Rekrutierungsplattformen für DNA-Reparaturfaktoren und erleichtern die Bildung von Reparaturkomplexen an DNA-Schadensstellen. Darüber hinaus ist die PARylierung durch PARP-2 an der Regulierung der Chromatinstruktur und der Transkriptionsaktivität beteiligt, was ihre Bedeutung für die Aufrechterhaltung der genomischen Integrität und der zellulären Homöostase weiter unterstreicht.

Die Hemmung der PARP-2-Aktivität stellt eine vielversprechende Strategie für die Erforschung verschiedener Krankheiten, insbesondere von Krebs, dar. Durch die Blockierung der enzymatischen Aktivität von PARP-2 unterbrechen Inhibitoren die Reparatur von SSBs, was zur Anhäufung von nicht reparierten DNA-Schäden und anschließendem Zelltod führt. Der Mechanismus der PARP-2-Hemmung beinhaltet in der Regel die kompetitive Bindung kleiner Moleküle an die katalytische Domäne von PARP-2, wodurch dessen Interaktion mit NAD+ und die anschließende PARylierungsaktivität unterbrochen werden. Darüber hinaus können einige Inhibitoren eine Konformationsänderung im PARP-2-Enzym induzieren, wodurch es inaktiv wird oder sein Abbau gefördert wird. Wichtig ist, dass die Spezifität von PARP-2-Inhibitoren eine entscheidende Rolle spielt, da Off-Target-Effekte die zellulären Funktionen beeinträchtigen und zu unerwünschten Wirkungen beitragen können.