MLKL Aktivatoren

Gängige MLKL Activators sind unter underem Z-VAD-FMK CAS 187389-52-2, LCL-161 CAS 1005342-46-0, Birinapant CAS 1260251-31-7, Cycloheximide CAS 66-81-9 und AP 24534 CAS 943319-70-8.

MLKL (mixed lineage kinase domain-like protein) ist eine entscheidende Komponente des Nekroptosewegs. Die Aktivierung von MLKL führt zu einem zellulären Todesprozess, der sich von der klassischen Apoptose unterscheidet. Die Chemikalien, die MLKL aktivieren, wirken sich entweder direkt auf seinen Phosphorylierungsstatus aus oder modulieren indirekt vorgelagerte Regulatoren des Nekroptosewegs. GSK'872 aktiviert RIPK3, was zu einer anschließenden Phosphorylierung von MLKL führt. Die Hemmung des Apoptosewegs, wie sie durch Z-VAD-FMK erfolgt, kann die Zelle in Richtung Nekroptose verschieben und damit die Aktivierung von MLKL fördern.

Interessanterweise kann Necrostatin-1, ein Inhibitor von RIPK1, manchmal Zellen in Richtung Nekroptose und MLKL-Aktivierung bewegen, wenn bestimmte apoptotische Kontrollpunkte beeinträchtigt sind. Smac-Mimetika wie BV6, LCL161 und Birinapant wirken durch die Antagonisierung von IAPs (Inhibitors of Apoptosis Proteins), was wiederum die Bildung des Nekrosoms erleichtert, eines für die MLKL-Aktivierung erforderlichen Komplexes. Außerdem lösen bestimmte Wirkstoffe die Nekroptose als Reaktion auf zellulären Stress oder veränderte physiologische Bedingungen aus. So können beispielsweise Cycloheximid und Sorafenib je nach zellulärem Kontext zu einer MLKL-Aktivierung führen. Ebenso lösen Thapsigargin und Tunicamycin Stress im endoplasmatischen Retikulum aus, der in Nekroptose und anschließender MLKL-Aktivierung gipfeln kann.