MEK-1 Inhibitoren

Gängige MEK-1 Inhibitors sind unter underem PD 98059 CAS 167869-21-8, Cobimetinib CAS 934660-93-2, MEK 162 und BIX 02189 CAS 1094614-85-3.

MEK-1, auch bekannt als MAP2K1 oder mitogen-aktivierte Proteinkinase 1, ist eine zentrale Komponente innerhalb des MAP-Kinase-Signalwegs, einer grundlegenden intrazellulären Signalkaskade, die an verschiedenen zellulären Prozessen wie Proliferation, Differenzierung und Apoptose beteiligt ist. MEK-1 fungiert als eine Proteinkinase mit doppelter Spezifität, die in erster Linie für die Phosphorylierung und Aktivierung der extrazellulären signalregulierten Kinasen 1 und 2 (ERK1/2) verantwortlich ist, die anschließend zahlreiche nachgeschaltete Substrate phosphorylieren und so verschiedene zelluläre Reaktionen koordinieren. Insbesondere katalysiert MEK-1 die Phosphorylierung von Threonin- und Tyrosinresten innerhalb der Aktivierungsschleife von ERK1/2, wodurch deren Aktivierung und anschließende Translokation in den Zellkern induziert wird, wo sie die Genexpression und das zelluläre Verhalten modulieren.

Die Hemmung der MEK-1-Aktivität dient als wirksame Strategie zur Störung der anomalen MAP-Kinase-Signalübertragung, die mit verschiedenen pathologischen Zuständen, insbesondere Krebs, in Verbindung gebracht wird. Mechanistisch gesehen beinhaltet die MEK-1-Hemmung typischerweise die kompetitive Bindung von niedermolekularen Inhibitoren an die ATP-Bindungstasche des Enzyms, wodurch die ATP-Bindung und die anschließende Phosphorylierung nachgeschalteter Ziele verhindert wird. Darüber hinaus können allosterische Inhibitoren auch die MEK-1-Aktivität hemmen, indem sie Konformationsänderungen induzieren, die die Substraterkennung und die katalytische Aktivität beeinträchtigen. Bestimmte Verbindungen wirken außerdem als MEK-1-Inhibitoren, indem sie vorgeschaltete Signalereignisse oder Gerüstproteine, die für die MEK-1-Aktivierung unerlässlich sind, unterbrechen und so indirekt deren Aktivität unterdrücken. Insgesamt bietet die Aufklärung der genauen Mechanismen der MEK-1-Hemmung wertvolle Erkenntnisse für die Entwicklung von Strategien, die auf die dysregulierte MAP-Kinase-Signalübertragung in verschiedenen Krankheitskontexten abzielen.