Inhibiteurs MEK-1

Les inhibiteurs courants de la MEK-1 comprennent, entre autres, PD 98059 CAS 167869-21-8, Cobimetinib CAS 934660-93-2, MEK 162 et BIX 02189 CAS 1094614-85-3.

MEK-1, également connu sous le nom de MAP2K1 ou protéine kinase activée par les mitogènes kinase 1, est un composant central de la voie de signalisation MAP kinase, qui est une cascade de signalisation intracellulaire fondamentale impliquée dans divers processus cellulaires tels que la prolifération, la différenciation et l'apoptose. MEK-1 fonctionne comme une protéine kinase à double spécificité, principalement responsable de la phosphorylation et de l'activation des kinases 1 et 2 régulées par le signal extracellulaire (ERK1/2), qui phosphorylent ensuite de nombreux substrats en aval, orchestrant ainsi diverses réponses cellulaires. Plus précisément, MEK-1 catalyse la phosphorylation des résidus thréonine et tyrosine dans la boucle d'activation d'ERK1/2, induisant ainsi leur activation et leur translocation ultérieure vers le noyau où ils modulent l'expression des gènes et le comportement cellulaire.

L'inhibition de l'activité de MEK-1 constitue une stratégie puissante pour perturber la signalisation MAP kinase aberrante impliquée dans diverses conditions pathologiques, en particulier le cancer. D'un point de vue mécanique, l'inhibition de MEK-1 implique généralement la liaison compétitive d'inhibiteurs à petites molécules à la poche de liaison de l'ATP de l'enzyme, empêchant ainsi la liaison de l'ATP et la phosphorylation subséquente des cibles en aval. En outre, les inhibiteurs allostériques peuvent également entraver l'activité de la MEK-1 en induisant des changements de conformation qui entravent la reconnaissance du substrat et l'activité catalytique. En outre, certains composés agissent comme des inhibiteurs de MEK-1 en perturbant les événements de signalisation en amont ou les protéines d'échafaudage essentielles à l'activation de MEK-1, supprimant ainsi indirectement son activité. Dans l'ensemble, l'élucidation des mécanismes précis de l'inhibition de MEK-1 offre des indications précieuses pour le développement de stratégies ciblant la signalisation MAP kinase dérégulée dans divers contextes pathologiques.