MBD6 Inibidores

Os inibidores comuns da MBD6 incluem, entre outros, a 5-azacitidina CAS 320-67-2, o RG 108 CAS 48208-26-0, o cloridrato de procainamida CAS 614-39-1, a zebularina CAS 3690-10-6 e a 5-Aza-2′-Deoxicitidina CAS 2353-33-5.

Os inibidores químicos da MBD6 visam a capacidade da proteína para reconhecer e ligar-se ao ADN metilado, um aspeto crítico da sua função na regulação dos genes. A 5-Azacitidina e a Decitabina são análogos de nucleósidos que, ao serem incorporados no ADN, inibem as DNA metiltransferases (DNMTs), enzimas responsáveis pela adição de grupos metilo ao ADN. Com a atividade das DNMTs impedida, a paisagem de metilação do genoma é alterada, levando a uma redução dos substratos metilados a que a MBD6 normalmente se liga. Do mesmo modo, o RG108, um inibidor não nucleósido das DNMT, inibe diretamente a atividade enzimática das DNMT sem incorporação no ADN, o que resulta em hipometilação. Esta redução dos sítios de ADN metilado diminui a capacidade do MBD6 para se ligar aos seus alvos de ADN metilado, inibindo efetivamente a sua função.

Além disso, a S-adenosil-homocisteína actua como um produto inibidor das DNMTs, ocupando o local ativo da enzima e impedindo a transferência de grupos metilo para o ADN. A procainamida e a hidralazina têm efeitos conhecidos na metilação do ADN, embora os seus mecanismos sejam menos bem definidos do que os dos análogos dos nucleósidos. A zebularina, outro inibidor das DNMT que se incorpora no ADN, actua como armadilha para as DNMT, levando a uma perda passiva da metilação do ADN durante a replicação e a uma redução da atividade da MBD6. Os polifenóis, como a (-)-Epigalocatequina-3-galato e a Curcumina, também contribuem para a inibição da metilação do ADN. A curcumina, em particular, é conhecida por se ligar diretamente às DNMTs, inibindo a sua função. Descobriu-se que o dissulfiram, um medicamento conhecido pela sua utilização na terapia de aversão ao álcool, inibe a DNMT, podendo assim diminuir a metilação do ADN de que o MBD6 depende para se ligar. A inibição do NF-κB pela partenolida, um fator de transcrição que pode ter um papel nas vias em que o MBD6 está envolvido, poderia levar a uma redução indireta da atividade do MBD6 através de uma expressão genética alterada. Por último, a inibição das actividades da tirosina quinase pela genisteína pode perturbar os estados de fosforilação das proteínas, o que pode influenciar indiretamente a atividade da MBD6 se a fosforilação afetar os parceiros de interação da MBD6 ou o seu próprio estado de modificação. Cada uma destas substâncias químicas, através de vários mecanismos, contribui para a inibição funcional da MBD6, perturbando a sua interação com o ADN metilado ou alterando o contexto celular em que a MBD6 opera.