L3MBTL3 Inhibitoren

Gängige L3MBTL3 Inhibitors sind unter underem UNC 1215 CAS 1415800-43-9, MS023 CAS 1831110-54-3, GSK343, SGC707 CAS 1687736-54-4 und Epz004777 CAS 1338466-77-5.

Chemische Inhibitoren von L3MBTL3 nutzen verschiedene Mechanismen, um die Fähigkeit des Proteins zur Modulation der Chromatinstruktur und -funktion zu beeinträchtigen. UNC1215 zum Beispiel konkurriert mit natürlichen Liganden um die Bindung an die MBT-Domäne von L3MBTL3 und blockiert so effektiv die Interaktion des Proteins mit methylierten Lysinresten auf Histonen. Durch diese Unterbrechung der Bindung wird L3MBTL3 daran gehindert, seine Rolle bei der Chromatinkompaktion und der Regulierung der Genexpression auszuüben. In ähnlicher Weise greift UNC1679 in die MBT-Domäne von L3MBTL3 ein, und zwar mit größerer Wirksamkeit und Selektivität als UNC1215, was zu einer stärkeren Hemmung der chromatinmodifizierenden Aktivitäten des Proteins führt. Diese Moleküle greifen direkt in die funktionelle Domäne von L3MBTL3 ein und machen es unfähig, seine spezifischen Histonmarkierungen zu erkennen und daran zu binden.

Darüber hinaus beeinflussen mehrere andere Inhibitoren die Funktion von L3MBTL3 indirekt, indem sie die Histonlandschaft verändern. So hemmt MS023 beispielsweise Protein-Arginin-Methyltransferasen (PRMTs) vom Typ I, die an der Methylierung von Argininresten auf Histonen beteiligt sind. Diese Verringerung der methylierten Argininreste führt zu einer Verringerung der Substrate, die L3MBTL3 binden kann. GSK343 hingegen hemmt spezifisch die EZH2-Methyltransferase, wodurch die Trimethylierung von Histon H3-Lysin 27 (H3K27me3) verringert wird und die Affinität von L3MBTL3 für diese Markierungen möglicherweise sinkt. IOX1 zielt auf ein breiteres Spektrum von 2-Oxoglutarat (2OG)-abhängigen Dioxygenasen ab, Enzyme, die verschiedene Histon- und Nicht-Histon-Proteine modifizieren, was möglicherweise zu einer Verringerung der Chromatin-Lesefähigkeit von L3MBTL3 führt. In ähnlicher Weise hemmen SGC707 und LLY-507 PRMT5 bzw. SMYD2, Enzyme, die Arginin- und Lysinreste, die von L3MBTL3 erkannt werden, methylieren und damit indirekt die Interaktion des Proteins mit methyliertem Chromatin behindern. PFI-2 schließlich hemmt spezifisch SETD7, was zu einem Rückgang des monomethylierten Lysins 4 auf Histon H3 führt, einer bekannten Bindungsstelle für L3MBTL3, wodurch die Fähigkeit des Proteins zur Interaktion mit Chromatin weiter beeinträchtigt wird. Diese chemischen Inhibitoren stören gemeinsam die Chromatin-modifizierenden Funktionen von L3MBTL3, indem sie die Verfügbarkeit oder Erkennung seiner methylierten Histonsubstrate verändern.