KLHL15阻害剤

一般的なKLHL15阻害剤としては、MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、Sputin-1 CAS 1262888-28-7、Nutlin-3 CAS 548472-68-0、PD 98059 CAS 167869-21-8およびRapamycin CAS 53123-88-9が挙げられるが、これらに限定されない。

KLHL15阻害剤は多様であり、タンパク質の生化学と細胞生物学の複数の側面に影響を及ぼす。これらの阻害剤はいくつかの異なるメカニズムで機能する。MG-132やEpoxomicinのようなプロテアソーム阻害剤はユビキチン化されたKLHL15の分解を阻害し、それによってKLHL15のターンオーバーや他のタンパク質をユビキチン化する能力に影響を与える。一方、Sputin-1とNutlin-3は、KLHL15が参加することが知られているユビキチン化プロセスに作用する。具体的には、Sputin-1はユビキチン特異的ペプチダーゼUSP10とUSP13を阻害し、KLHL15の脱ユビキチン化と安定化を阻害する。MDM2アンタゴニストであるNutlin-3は、MDM2によるユビキチン化によってKLHL15を安定化させる。キナーゼ経路の場合、PD98059、ラパマイシンおよびSB203580は、KLHL15の発現および機能に影響を及ぼすことができる経路阻害の広範だが標的化されたスペクトルを提供する。

シクロスポリンAは、KLHL15の発現を制御する転写因子NF-ATの局在を変化させることにより、異なる方法で作用する。さらに、LY294002とStaurosporineはKLHL15のリン酸化状態に影響を与える。LY294002はPI3Kを阻害し、KLHL15のリン酸化状態と活性を変化させるAKTシグナルをダウンレギュレートする。スタウロスポリンは幅広いキナーゼ阻害剤として作用し、KLHL15のリン酸化とおそらくそのユビキチンリガーゼ活性に影響を与える。最後に、Z-VAD-FMKと岡田酸はより特異的な活性を持つ。前者はアポトーシス中のKLHL15の切断を、後者はタンパク質リン酸化酵素を阻害することによりKLHL15のリン酸化状態を変化させる。このような多面的なアプローチにより、KLHL15の安定性と機能的活性の両方に影響を与えながら、KLHL15を調節する包括的な戦略が可能になる。