HEN1 アクチベーター

一般的なHEN1活性化物質としては、フォルスコリンCAS 66575-29-9、イソプロテレノール塩酸塩CAS 51-30-9、ロリプラムCAS 61413-54-5、IBMX CAS 28822-58-4、(-)-エピネフリンCAS 51-43-4が挙げられるが、これらに限定されない。

HEN1の化学的活性化因子は、このタンパク質のアップレギュレーションと機能的活性化をもたらす細胞内イベントのカスケードを開始することができる。フォルスコリン、イソプロテレノール、エピネフリン、グルカゴンはすべてアデニリルシクラーゼ-CAMP-CREB経路を介して働く。フォルスコリンはアデニリルシクラーゼを直接刺激し、細胞内cAMPレベルを上昇させ、それによってCREBを活性化し、NHLH1遺伝子の転写を増強し、最終的にHEN1活性の上昇につながる。同様に、βアドレナリン作動薬であるイソプロテレノールとエピネフリンは、アドレナリン受容体に作用してcAMPレベルを上昇させ、グルカゴンも受容体を活性化して同じ効果をもたらす。これらの化学物質の作用は、NHLH1遺伝子をアップレギュレートする転写因子であるCREBの活性化に収束し、それによってHEN1タンパク質が活性化される。合成cAMPアナログであるジブチリル-cAMPは、細胞表面レセプターをバイパスし、同様の活性化経路をたどってCREBを直接活性化する。プロスタグランジンE2(PGE2)は、それ自身のレセプターを介してcAMPレベルを上昇させ、HEN1の活性化を促すこの共通のシグナル伝達経路に寄与する。

cAMP経路をさらに支持するものとして、ロリプラムとIBMXは、通常cAMPを分解するホスホジエステラーゼを阻害することによってcAMPレベルを上昇させる。その結果、CREBが活性化され、HEN1タンパク質の活性が増強される。レチノイン酸は、その核内受容体を介して遺伝子発現を調節し、NHLH1の転写に影響を与え、HEN1の活性化につながる可能性がある。塩化リチウムによるGSK-3の阻害は、NHLH1遺伝子の発現を制御する転写因子の安定化をもたらし、HEN1の活性化につながる可能性がある。レプチンは主にエネルギー恒常性に関連するが、神経細胞遺伝子の発現に影響を及ぼすことがあり、これにはNHLH1転写への影響も含まれるかもしれない。インスリンは、PI3K/Akt経路を介して、NHLH1を含む遺伝子発現を調節し、HEN1活性を上昇させる可能性がある。これらの化学物質は、それぞれの経路を通して、NHLH1の転写活性化に収束し、細胞内のHEN1タンパク質の活性レベルを上昇させる。