GLCCI1阻害剤

一般的なGLCCI1阻害剤としては、デキサメタゾンCAS 50-02-2、ミフェプリストンCAS 84371-65-3、酢酸シプロテロンCAS 427-51-0、スピロノラクトンCAS 52-01-7、ケトコナゾールCAS 65277-42-1が挙げられるが、これらに限定されない。

GLCCI1タンパク質の化学的阻害剤は、様々なメカニズムでタンパク質の機能を阻害する。合成ステロイドであるデキサメタゾンはグルココルチコイド受容体に結合し、特定の遺伝子の転写を抑制し、最終的にGLCCI1タンパク質のレベルと活性を低下させる。同様に、RU486（ミフェプリストン）と酢酸シプロテロンはグルココルチコイド受容体拮抗薬として機能し、受容体結合部位をめぐってグルココルチコイドと直接競合し、GLCCI1タンパク質の転写と合成に必要な受容体を介した作用を妨げる。スピロノラクトンは主に抗ミネラルコルチコイドであるが、グルココルチコイド受容体に対しても弱い拮抗作用を示すことがあり、グルココルチコイド受容体を介した発現を制限することによってGLCCI1の発現を低下させる可能性がある。

ケトコナゾールやメチラポンのような阻害剤は、それぞれ特定のチトクロームP450酵素と11β-ヒドロキシラーゼを阻害することにより、グルココルチコイド合成を阻害する。その結果、グルココルチコイドの濃度が低下し、グルココルチコイド受容体の活性化とそれに続くGLCCI1タンパク質の発現が減少する。トリロスタンとアミノグルテチミドは、ステロイド生成の初期段階に重要な酵素、すなわち3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼとP450sccを阻害する。この阻害はグルココルチコイドの全体的な合成を減少させ、GLCCI1のアップレギュレーションに必要なグルココルチコイドレセプターの活性化を減少させる。ミトタンは副腎皮質に直接作用し、グルココルチコイド産生を低下させ、その結果GLCCI1を制御するグルココルチコイド受容体の活性化を低下させる。同様に、エトミデートは11β-ヒドロキシラーゼを選択的に阻害することによりコルチゾールの合成を抑制し、受容体を介したGLCCI1の発現を減少させる。最後に、高濃度のヒドロコルチゾンはグルココルチコイドレセプターを飽和させ、GLCCI1の発現を減少させる負のフィードバック機構を開始し、タンパク質を機能的に阻害する。